发现Paget病发病机制中的关键信号通路
来自加州大学欧文分校的研究人员与来自中国北京的同事合作，对人们知之甚少的恶性皮肤癌(统称为佩吉特病)的发展有了新的认识。研究小组发现了与佩吉特病高度相关的新的生物标记基因。随后，研究小组使用了美国食品和药物管理局(FDA)批准的一种药物来针对佩吉特病新发现的分子特征之一，从而显著改善了一小批中国患者的临床症状。他们的研究结果发表在细胞研究．
“这是复杂的计算分析和跨学科合作如何促进生物医学发现的一个最好的例子。单细胞基因组学正在成为描述编码疾病的细胞和分子机制的主要新兴工具，最近UCI在这个快速增长的研究领域取得了巨大的进展，”该研究的合著者、UCI数学和发育与细胞生物学教授聂青说。
佩吉特氏疾病是罕见的皮肤癌。在细胞水平上在美国，这些癌症表现为具有容易识别的、看起来“清晰”的大细胞，称为Paget细胞。这些独特的癌细胞的起源目前还在争论中，但它们在皮肤中的出现是一个有用的特征标记，有助于佩奇特的疾病诊断。
人们对这种疾病的潜在机理知之甚少，毫无疑问，目前还没有已知的药物可以有效地减缓或逆转这种疾病。治疗佩吉特氏病的主要方法包括试图通过手术切除它，或用化疗、放疗或激光消融破坏它——这些方法不是很有效，而且与疾病复发有关。
“对佩吉特病的‘分子性质’有了新的认识，无疑会发现新的‘疾病基因’。”至少这些基因中的一些可能会被fda批准用于无关疾病的药物靶向。这种方法可以极大地加快佩吉特病药物的开发时间，”该研究的合著者、UCI发育与细胞生物学副教授马克西姆·普利克斯说。
研究佩吉特氏病是如何在分子水平上在美国，北京和欧文分校的研究人员使用一种名为单细胞rna测序的新技术全面检查了来自人类患者的佩吉特病组织样本的基因特征。该技术允许基于它们独特的基因来识别所有现存的细胞类型。这帮助研究小组确定了以前未被识别但突出的新疾病生物标志物。其中一个这样的生物标志物是被称为MSI1或Musashi-1的基因。在细胞内部，MSI1与许多RNA分子结合，调节它们如何编码不同的蛋白质。
因为研究新的生物标志物的作用基因在人类身上存在局限性，研究团队开发了新的转基因小鼠，它们的皮肤含有大量的MSI1，可能会模仿人类的佩吉特病。引人注目的是，仅仅几天后，这些小鼠的皮肤就发生了与人类佩吉特病非常相似的显著变化，包括形成大而“清晰”的佩吉特样细胞。进一步分子研究新模型发现了更多以前未被重视的基因变化，这些变化可能与佩吉特氏病癌症有关人类患者．
从突变小鼠的研究中推断，科学家们确定了一个特定的分子变化——高度过度活跃的mTOR信号，这代表了雷帕霉素的哺乳动物靶标。mTOR的激活之前已经被确定为其他癌症类型的关键分子特征，包括某些肠癌。
由于mTOR与其他疾病密切相关，fda批准的药物，如雷帕霉素，目前存在有效阻断mTOR信号的药物。利用这些信息，研究人员进行了一项小规模的临床研究，在该研究中，佩吉特病患者使用雷帕霉素乳膏进行局部治疗。几周的雷帕霉素治疗导致所有入选患者的临床阳性反应，包括Paget数量的减少细胞；病变皮肤表皮厚度;表皮的形态和组织也恢复正常。虽然这个结果是非常初步的，显然还需要更大规模的临床研究，但它仍然令人鼓舞。
“我们激动人心地发现了一种驱动佩吉特病发病机制的新基因。在未来，我们希望进一步探索和发现MSI1的新基因调控因子，以更好地了解这种罕见但令人衰弱的疾病的上游分子驱动因素，”这篇文章的共同第一作者、UCI数学和发育与细胞生物学的校长ADVANCE博士后克里斯蒂安·f·格雷罗- juarez博士说。
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