了解蛋白质错误折叠可以打开新的方法治疗帕金森病
研究人员发现了一种蛋白α-突触核蛋白的结构及其之间的联系可能折叠和聚集。
α-突触核蛋白聚集的特点是神经退行性疾病,如帕金森症。他们的研究结果,发表在今天自然通讯,识别潜在的新的治疗靶点治疗帕金森病。
的人类的大脑含有一种叫做α-突触核蛋白(aSyn)的蛋白质,主要发现在神经元结构的技巧叫做pre-synaptic终端。在帕金森症等神经退行性疾病,aSyn蛋白变得稳定,异常折叠和聚集成不溶性纤维,这是一个疾病的标志。目前我们不理解为什么aSyn异常折叠或如何阻止它这样做。这意味着疾病如帕金森症,影响350个成年人中有1在英国,仍是无法治愈的。
“我们想明白为什么一向健康,单体的和可溶性aSyn突然开始折叠,”斯蒂芬斯的安伯丽博士说,第一个研究论文的合著者,剑桥大学化学工程系和生物技术。
“理解这些初始步骤错误折叠途径意味着我们可以确定新的治疗靶点治疗aSyn错误折叠紊乱。然而,这是非常困难的,因为aSyn没有真实结构但存在大量的中间结构或构象是高度动态的。”
了解如何阻止aSyn聚集在神经元,研究人员必须调查初始构象单体的aSyn形式aggregation-prone时相比,当non-aggregation倾向,因此仍然是单体的。研究人员故意使aSyn聚合速度通过添加一个已知的聚合诱导离子,钙,研究这些微小差异的动态结构单体。
该团队使用的尖端分析技术研究了各种分子内的相互作用在一个aggregation-prone或者玩当aSyn non-aggregation状态。
“在这项研究中我们使用hydrogen-deuterium交换质谱分析强大和灵活的生物物理技术,可以给蛋白质的结构和动力学信息,比如aSyn。简而言之,我们捕捉的差异蛋白质的姿势在不同的环境中。我们的合作者在埃克塞特大学的仪器开发工作,这样我们能够探测到越来越小的差异蛋白质populations-this尤为重要,对于这样一个灵活的像aSyn,”玛丽亚Zacharopoulou说,首先研究论文的合著者从剑桥大学化学工程系和生物技术。
他们注意到,一个特定的区域称为aSyn的n端,在蛋白质序列的开始,变得更加暴露和蛋白质结构打开,当聚合诱导离子,钙,是补充道。此外,暴露的程度与速度相关的aSyn聚合,而更封闭结构不聚合。
通过使用hydrogen-deuterium交换质谱研究人员可以确定,修改蛋白质序列,或者遗传突变的存在导致早发性帕金森病,导致动态aSyn单体的结构的变化。这个研究带来新的见解帕金森症疾病在最开始的过程,从单体发生聚合。
研究结果可能会导致新的治疗靶点,为稳定aSyn的封闭结构蛋白质可以防止聚合。接下来的步骤将包括隔离特定aggregation-prone和non-aggregation倾向结构动态池的单体结构设计疗法,以稳定或中和aSyn单体才开始折叠。
