超级计算机为致命的心脏心律失常药物筛选

死于心脏骤停使标题罢工的运动员。但也会使最自然原因死亡的美国估计每年325000。

在逮捕心脏的生物电系统失控了。故障可以发送心跳赛车失控,切断血液到身体和大脑。这不同于心脏病发作,心脏的动脉阻塞引起的。主要的风险因素心脏骤停是一个过去的攻击和疾病的存在。另一个风险因素是药物的副作用,可能导致致命的心律失常。

首次使用超级计算机,科学家开发出了一种屏幕诱发心律失常的药物通过他们的化学结构。

直到2000年代早期,大多数药物的原因被FDA批准后退出市场的形式毒性致命的心律失常。2005年,美国食品药品管理局对所有药物需要一个单独的测试。它测量之间的平均时间Q和心电图T波,心跳的记录。QT延长成为红旗药物毒性。但一个问题是,一些无害的物质,如葡萄柚汁,也延长QT间隔,并使用它作为一个代理为心律失常可能意味着失去潜在的有用的和安全的药物。

“我们要做的就是试着解决这个问题通过建立一个基于计算机的管道筛查,”科琳克兰西说,生理学系的教授和膜生物学和药理学在加州大学戴维斯分校医学院的。克兰西在计算进行了研究毒性药物筛选管道在《华尔街日报》循环研究2020年4月。

“主要的新奇的管道是我们找到了一种方法来连接原子论的扩展到更高的水平尺度函数,如蛋白质功能,细胞的功能,在我们的模拟组织水平模型我们可以计算电活动的时空梯度模拟块组织,“克兰西说。“这是一个近似的心电图测量在诊所。我们可以做心电图模拟组织之间的直接比较,和病人的心电图,这些药物。”

研究中的两种药物选择延长QT间隔。dofetilide,其中一个是一个已知的proarrhythmic代理。另一方面,莫西沙星,在健康人体内有很强的安全性。

“没有办法区分这两类,“克兰西说。“这就是我们能够在计算管道。”Starting from the chemistry of the drug interactions with a target, the scientists used that information to predict proarrhythmia vulnerability through a machine learning approach based on multi-scale computer simulation data.

克兰西和他的同事选择了hERG钾离子通道(人类Ether-a-go-go-Related基因)在心脏药物目标的第一步计算管道。的hERG介导心脏的电活动,和制药公司通常屏幕是否药物能阻断。

计算“大挑战是我们研究的系统非常大,”说研究的合著者伊戈尔·Vorobyov生理学系的助理教授和膜生物学和药理学在加州大学戴维斯分校医学院的。“这是在原子论的规模。我们有大约130000个原子在我们的系统。这包括hERG蛋白质镶嵌在脂膜包围在盐溶液水。”

个人时间的计算涉及数十亿步骤实现的所有原子模拟几微秒,足以让详细信息如何绑定到目标的药物。

“这就是超级计算机来非常方便,“Vorobyov说。他被授予Stampede2系统分配的得克萨斯高级计算中心(TACC) XSEDE,极端环境科学与工程发现由美国国家科学基金会(NSF)资助。XSEDE还提供超级计算时间在彗星在圣地亚哥超级计算机中心,利用彗星的GPU和CPU节点。国家超级计算中心的应用程序分配使用其同意的蓝色水域系统。的科学家利用Anton2系统在匹兹堡超级计算中心。

“踩踏事件2提供了一个大阵强大的多核CPU节点,我们能够有效地使用了数十个分子动力学并行运行我们不得不做。这样的效率和可伸缩性,不亚于甚至超过其他资源用于这些模拟甚至包括GPU设备节点,”Vorobyov补充道。

团队使用增强抽样模拟,称为伞抽样,以促进分子动力学模拟和绑定亲和力和利率的收益率定量测定反应连接天平和喂养所需参数进一步的管道功能模型。

“这是这部小说之间的联系我们的尺度,我们都工作多年,“克兰西补充道。“但是直到现在,没有办法真正连接这些鳞片以一种有意义的方式。”

:“这是一个非常新颖的链接Vorobyov说,“因为没有人做过。我们能够成功地预测模型的结果。只是把参数从原子的分子动力学模拟和预测心脏细胞和组织如何应对药物应用,我们可以预测实验延长QT间隔。”

克兰西解释研究的关键部分。”首先是连接原子的尺度模拟心脏组织模拟的毫秒,第二,分钟这是第一个新奇事物,”她解释道。“第二个新奇是建立一个管道来预测毒性,也没有做过。但第三块是超越QT间隔作为代理,或代理指标proarrhythmia。”

研究人员正在计算管道的下一步扩大组毒性的药物筛选,看着各种各样的代理已经全面的一部分在体外Proarrhythmia化验(CiPA)安全药理学测试组。他们也使用生物制药公司Amgen蒙蔽化合物的筛选。

“我们的想法是,安进公司会给我们化学结构的药物,但我们不知道他们是否proarrhythmic与否,“克兰西说。“然后我们将使用管道来做一些预测,关于这些药物,并把这些结果返回,他们会发现如果我们的模型是准确预测他们看过。”

克兰西和团队也想把个性化医疗的方法,研究个体的细胞电生理学的建筑模型,包括一些遗传背景。一个项目培养心肌细胞从个人发展模式称为“诱导多能干细胞衍生心脏肌细胞”。

“个性化医疗方法的好处是,它包括所有的遗传信息在后台,所以你可以屏幕药物,然后开始问,“为什么有些人容易受到毒品和proarrhythmia从药物和别人没有?我们甚至可以努力发展中重建他们的心的硅片,”克兰西说。

克兰西的约翰霍普金斯的长期合作者,纳塔莉亚Trayanova,开发了高分辨率三维模型基于CT或MRI成像的个人的心。希望是使用有限元方法来填充自己的电生理学的三维重建。“这就是我们考虑在未来5到10年,”克兰西说。

在短期,Vorobyov被授予分配在2020年4月同意Frontera超级TACC扩大他的计算。“我们希望测试这个在很多不同类型的药物,包括潜在COVID-19疗法。这种分配将有助于并行运行这些药物。Frontera,我们最近有200000节点时间作为我们LRAC奖的一部分,是世界上最强大的超级计算机,提供了前所未有的可能性提高效率和可伸缩性的模拟。我们将能够并行运行模拟几个hERG阻断药物短短几周,这将大大加快发展多尺度安全药理学管道。”

研究”,计算管道来预测毒性:从原子到节奏”2月24日发布2020年《华尔街日报》循环研究。