双硫仑抑制炎症gatekeeper蛋白-对COVID-19有帮助吗?

炎症是细胞首先响应潜在危险的警报系统。但过量，炎症可以致命。在波士顿儿童医院的细胞和分子药物（PCCM）中的新研究中，科学家发现，常用于治疗酒精中毒的FDA批准的药物的DiSulfiram阻断了炎症的关键网氏蛋白。

gasdermin D的激活是炎症细胞死亡或焦亡过程的最后一个常见步骤，并导致炎症细胞因子的释放，在包括脓毒症在内的许多严重情况下都可以看到。在小鼠研究中，用硫仑治疗的动物与未治疗的动物相比没有发生致命的败血症。这些发现发表在自然免疫学。

“这一研究发现在今天是非常及时的，因为大多数人认为COVID-19患者的临床恶化是由细胞因子风暴或炎症分子的过度释放介导的，”朱迪·利伯曼(Judy Lieberman)医学博士解释说，她与吴昊(Hao Wu)博士是该研究的共同高级研究员。他还是哈佛医学院结构生物学教授。

“即使有很多兴趣，也没有任何真正的燃气剂D抑制剂，”吴说“我们筛选了数千种化合物，发现这是一个工作最佳的二硫仑 - 已经在市场上，价格便宜，有70年的药物安全历史，并且可以迅速重新播放。”

级联到细胞炎症

当入侵病毒或细菌进入细胞时，它会触发炎症释放级联事件。一个关键事件称为胃肠炎，或火热或炎症细胞死亡。在嘟虫中，细胞的膜字面意味着爆炸，释放白细胞介素-1等炎症分子，这会导致发烧。

在发表的论文中自然2016年，Lieberman和Wu发现gasdermin D可以形成膜孔。当这些毛孔打开时，炎症分子就会从细胞中溢出，导致细胞焦亡。

太多的炎症会导致人类疾病，包括败血症，炎症性肠病，痛风，II型糖尿病，心血管病，阿尔茨海默病，并负责稀有炎症遗传疾病。

“我们知道，gasdermin D是导致炎性细胞因子焦亡和溢出的通路的守门人，”Wu说。“如果我们能找到一种能抑制这一特定步骤的化合物，那就可能成为一个有吸引力的药物靶点，在不需要的时候防止焦亡。”

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Jun Jacob Hu，Ph.D.，筛选了3,700多个小分子在Wu Lab寻找Labdermin D抑制剂。他发现只有22种活性化合物和DiSulfiram在列表的顶部。

接下来，团队用败血症学习小鼠。他们观察到，二硫氨酸阻断糊衰，炎症分子的爆炸性释放。用二硫氨酸治疗的小鼠在一天内幸存下来，而没有接受药物的那些没有从败血症中死亡。

“有数百临床试验寻找毒品来阻止败血症和不成功的压倒性反应，“利伯曼说。败血症是世界上儿童死亡的主要原因，并为住院成年人造成约三分之一的死亡。

“我们希望通过这种新的发现 - 抑制燃气剂D，它在炎症途径中的关键位置 - 我们实际上可以有一个可能有效的治疗，”莱伯曼加入。

covid-19研究计划

该团队目前正在考虑将这些发现应用于COVID-19。

“因为Covid-19可以产生炎症综合症，非常相似败血症我们想知道双硫仑是否可以用于治疗COVID-19重症患者。”“我们从最近的一份报告中了解到，双硫仑还能抑制一种冠状病毒蛋白酶，这是导致COVID-19的病毒的必要蛋白质之一。”

研究焦亡症和冠状病毒的计划已经就绪。最终目标是在COVID-19患者中开始使用双硫仑的临床试验。

“真相是汽笛D有助于我们认为有效的胃癌D抑制剂如此多的病理二硫仑可以开辟许多治疗可能性，“利伯曼说。

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