利用生物电药物可以预防或修复发育中的蛙脑缺陷

由塔夫茨大学(Tufts University)生物学家领导的研究人员发现，由于暴露于尼古丁而受损的发育中的青蛙胚胎的大脑可以通过某种名为“离子药”的药物进行修复，这种药物能推动胚胎生物电模式的恢复，随后修复正常的解剖结构，生长中的蝌蚪的基因表达与脑功能。这项研究今天发表在神经科学前沿，介绍了基于恢复生物电“蓝图”的干预策略，研究人员所建议的胚胎发育可以提供探索治疗药物的路线图，以帮助修复出生缺陷。

早期的研究表明，尼古丁扰乱了生长胚胎的大脑中的正常电气图案，基本上地清洗或减少了生物电蓝图的对比度 - 一个不同电压水平的相应电压水平，导向图案和生长组织和器官。人类的尼古丁已与产前发病率，突然的婴儿死亡，注意力过敏障碍（ADHD）以及其他缺陷在认知功能，学习和记忆中，但许多问题仍然涉及该分子如何在大脑中引起结构缺陷。

作者将尼古丁用于发育青蛙胚胎制造神经缺陷，目的是识别特定的干预措施，以逆转化学物质的有害影响。他们之前的研究确定了控制大脑发育的天然电信号中的一种特殊元素，即超极化激活的环核苷酸门控通道-2 (HCN2)，它能够恢复生物电模式——就像用照片编辑工具调出对比度一样——并防止尼古丁引起的缺陷。

这项研究中有两个主要的新发现。首先，与修改HCN2的表达的基因治疗的先前工作不同，新实验表明，在不引入基因的情况下可以实现相同的效果，使用小分子药物激活HCN2频道已经存在于青蛙胚胎中。其次，研究人员证明，可以从胚胎上的远处位置重置脑部发育的电气图案化信息。

“这项研究中值得注意的是，当我们在远离大脑的非神经区域增加HCN2的表达时，大脑中的缺陷仍然被修复或预防，”迈克尔·莱文说，塔夫茨大学艺术与科学学院生物学教授，塔夫茨艾伦发现中心主任。“我们发现，胚胎的一部分HCN2不仅能在局部恢复生物电模式，还能在一定距离内恢复。”

“构建一个完全成熟的动物，包括像大脑一样复杂的器官，指令分布在胚胎的所有细胞中，”他补充说。“这些结果表明，我们可能不需要直接针对受损区域，我们可以使用药物，而不是基因操作，这为生物医学部署提供了很多机会。”

在开发胚胎中，生物电信号有助于引导组织和器官形成的图案，以及损伤后的再生。它们由电荷的离子移动进出细胞，以在细胞膜上产生电压差异。胚胎中细胞整体集合的电压差异有助于导向身体左侧和右侧之间的不对称，心脏，肌肉，四肢和面部的形成和发育，以及最复杂的生长和组织体内的器官 - 大脑。

代表胚胎的细胞的集合的计算模型证实，从尼古丁损伤中拯救正常的脑发育不需要对受损区域的特定靶向。HCN2增加了细胞的超极化（增加了内部负电荷），因此当模型被要求超极化远离大脑的小斑块组织时，该贴片可以一直传播和恢复地区的极化，使大脑一直繁殖和恢复区域，设置正常发展的阶段。

“在思考出生缺陷时，特别是涉及大脑的缺陷，这些结果表明我们不需要瞄准损坏的特定区域。我们几乎可以在胚胎中的任何地方放置修复，信息将与其他地区进行沟通胚胎将身体的指示重置恢复正常，“塔夫茨省塔伦探测中心的研究科学家Vaibhav Pai，博士和研究中的第一作者。“这导致我们思考，我们可以找到一种激活HCN2的药物，并使用它来防止胚胎中的任何地方，甚至修复已经进行的缺陷？”

活化HCN2存在的药物 - 甲醇嗪和加巴亨坦 - 他们已经批准了其他适应症的FDA。研究人员再次将青蛙胚胎暴露给尼古丁，然后用不同阶段用药物治疗它们胚胎发育。没有用药物治疗的尼古丁暴露的胚胎导致脑缺损的约68％的蝌蚪。相比之下，用乳草甲酰胺或甘草醛治疗尼古丁暴露的胚胎导致脑缺损的显着降低（少于10％和16％的蝌蚪脑分别缺陷）。

恢复延伸超越电气和物理观察的缺陷，因为作者证明了用药物治疗的尼古丁暴露的蝌蚪不仅恢复了正常的遗传标志物的表达大脑发育但是，显着地表现出正常的学习能力（例如，避免红灯的培训），这在未处理的尼古丁暴露的蝌蚪中丧失，显示出从分子组织学到行为的非常完全救援。

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