如何防止冠状病毒入侵宿主细胞

如何阻止新颖的冠状病毒进入宿主细胞以阻止感染？一个生物医学科学家团队已经发现了一个指向解决方案的发现。

由毛里齐奥·佩莱西亚（Maurizio Pellecchia）领导的科学家在加利福尼亚大学河滨分校的医学院报道分子两种蛋白酶 - 分解蛋白质的酶 - 分配在主持人细胞和负责加工病毒进入的细胞可以抑制。这样的蛋白酶抑制作用将防止导致Covid-19的冠状病毒SARS-COV2入侵宿主细胞。

该研究以《期刊》（第25卷，第10期）的封面故事为特色。

尖刺糖蛋白

冠状病毒的外表面含有一种临界蛋白，称为尖峰糖蛋白或S-糖蛋白。负责给冠状病毒典型的冠状形状，S-糖蛋白对于将病毒颗粒进入宿主细胞至关重要。但是，宿主细胞蛋白酶必须首先处理或切割该病毒表面蛋白，以使病毒进入细胞。

Pellecchia的实验室和其他实验室已经认识到，除了先前鉴定出的称为TMPRSS2的蛋白酶外，新的SARS-COV2冠状病毒还可以通过一种称为Furin的其他人蛋白酶来处理病毒。

领导研究团队的生物医学科学教授Pellecchia说：“使用宿主蛋白酶在加工中是通过病毒融合蛋白和某些细菌毒素进入细胞进入的常见机制。”“ SARS-COV2也使用了这种机制。其S-糖蛋白中'蛋白水解裂解'的性质可以确定是否可以跨物种传播这种病毒，例如从蝙蝠或骆驼到人类。”

融合蛋白结合了多种蛋白质的属性。蛋白水解裂解是指破坏蛋白质中氨基酸之间肽键的过程，从而切割蛋白质。

冠状病毒S-糖蛋白包含人类宿主蛋白酶过程的三个切割位点。这些切割位点的确切性质和序列及其各自的加工蛋白酶可以确定致病性水平以及病毒是否可以跨物种。

抑制剂的聚光灯

Pellecchia解释说，类似于SARS-COV2的炭疽毒素需要人脂蛋白加工才能感染一种白细胞的巨噬细胞。使用炭疽毒素作为模型系统，他的团队在细胞和动物模型中发现了TMPRSS2和FURIN的抑制剂可以有效地通过毒素抑制细胞进入。

一个临床试验最近，Covid-19患者最近开始使用TMPRSS2抑制剂clasostat。

佩莱西亚说：“但是，我们发现camostat是一种不良的脂蛋白抑制剂。”“因此，我们目前的研究要求开发其他蛋白酶抑制剂或抑制剂 - 尾tails，这些抑制剂可以同时靶向TMPRSS2和FURIN，并抑制SARS-COV2宿主细胞。”

Pellecchia补充说，直到现在，SARS-COV2中的脂蛋白裂解位点的存在与致病性增加有关。但是，在细胞实验室研究中，遗传消除脂肪蛋白无法阻止病毒的进入，这表明TMPRSS2仍然是最相关的蛋白酶。

然而，使用SARS-COV2 S-糖蛋白的肽序列，他的团队现已证明了这种冠状病毒菌株中的新突变，从而导致Furin和TMPRSS2有效地增加了病毒进入的加工。

“换句话说，与其他较少的致病菌株不同，SARS-COV2可以更有效地使用蛋白酶，TMPRSS2和FURIN，开始侵入宿主细胞，“ Pellecchia说。“虽然TMPRSS2在肺部更丰富，但在其他器官中表达了Furin，也许可以解释SARS-COV2为何能够入侵和损害多个器官。”

Pellecchia的实验室已经鉴定出脂蛋白的有效且有效的临床前抑制剂，并证明这些抑制剂可以作为潜在的COVID-19疗法开发，也许与诸如TMPRSS2抑制剂等药物结合使用。

寻求资金

佩莱西亚说：“我们正在寻求额外的资金来追求双重抑制剂的设计和开发，这些抑制剂可以同时针对TMPRSS2和Furin。”“这笔资金将使我们能够探索针对COVID-19的新的可能有效的治疗剂，并支持研究，这些研究可能会涉及到远处申请，以阻止因其他病毒株中类似激活突变而导致的未来大流行。”

在UCR医学院担任丹尼尔·海斯（Daniel Hays）的癌症研究主席的佩莱西亚（Pellecchia）由Elisa Barile，Carlo Baggio和UCR的Luca Gambini加入了研究。La Jolla的Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的Sergey A. Shiryaev和Alex Y. Strongin。

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