血糖的微小上升会引发胰岛素产生细胞的巨大变化

在糖尿病患者中，胰腺中产生胰岛素的“β细胞”群不能产生足够的激素来维持人体健康，他们的血糖水平会上升。不出所料，它们的细胞功能与正常血糖水平的人的细胞非常不同。

令人惊讶的是，当血糖水平几乎没有升高，仍在前糖尿病的范围内。“这些稍微高浓度的。葡萄糖足以真正迷惑细胞，”乔斯林糖尿病中心的高级研究员和高级医师，医学博士Gordon Weir说。

在最近发表的一篇论文中分子代谢， Weir的实验室提供了大量关于beta的新数据细胞在血糖略微升高的情况下行为。这项研究为“葡萄糖毒性”效应提供了重要的额外证据，该效应有助于推动1型和2型糖尿病的发展。

Weir的实验室在研究血糖水平轻微升高的实验室大鼠的β细胞时发现，基因表达的变化不仅影响细胞的功能，还影响它们的分裂和生长能力，以及它们对自身免疫和炎症的脆弱性。

作为哈佛医学院的医学教授，Weir长期以来一直在研究一种令人困惑的2型糖尿病现象，即第一阶段胰岛素的释放，以及随着疾病的发展，这种释放是如何被关闭的。

Weir解释说，在血糖水平正常的健康人群中，身体对葡萄糖的反应很快，胰岛素分泌会激增。他说:“如果你拿那些葡萄糖水平略高的人，超过100毫克/分升，这甚至还不是糖尿病，这个第一阶段的胰岛素释放就会受损。”“当浓度超过115毫克/分升时，它就消失了。所以实际上所有的细胞都不会对这种急性刺激做出反应。”幸运的是，这些细胞最终会醒来并对其他刺激做出良好的反应，从而将血糖保持在糖尿病前期的范围内。

在早期的研究中，Weir和合作者研究了这种现象，这些老鼠通过手术改变血糖水平，产生了轻微的高血糖，并发现老鼠的β细胞分泌的胰岛素更少。在他们最新的实验中，乔斯林团队使用了同样的方法以及强大的“RNA测序”方法，这些方法揭示了手术后4周或10周β细胞的基因表达模式。“我们发现基因表达发生了难以置信的变化，葡萄糖含量越高，变化越严重，”威尔说。

正如预期的那样，参与胰岛素分泌的基因在β细胞中高度活跃。更惊人的是新发现的变化基因表达这可能会使细胞更加脆弱。其中一些变化与细胞生长有关——健康的β细胞可能通过复制自己来应对血糖水平的升高，但这些细胞在试图分裂时被卡住了。此外，这些细胞在细胞炎症和自身免疫相关基因的表达上也有许多差异。

在1型糖尿病中，称为“T细胞”的免疫细胞开始杀死β细胞，血糖水平开始上升。Weir的研究小组发现，在葡萄糖水平略高的大鼠中，β细胞在与T细胞相互作用相关的一些关键基因的表达上有显著的增加。这种效果可以使β细胞成为自身免疫攻击的更好目标，从而加速疾病的发展。

Weir说，这一发现可能提高人们对β细胞快速死亡的理解，这是患者在被诊断为1型糖尿病之前通常经历的情况。它还可能有助于了解一些人在确诊后经历的“蜜月期”，在这段时期，他们的血糖水平相对容易控制。他说，在此期间，如果胰岛素治疗能将剩下的β细胞降低到仅略微升高的葡萄糖水平，细胞就能更好地发挥作用。

Weir说，随着2型糖尿病的发展，葡萄糖毒性也可能导致第一阶段胰岛素释放的减少。免疫学家经常将这种损失归咎于β细胞的炎症，但其他研究表明，不到一半的β细胞似乎受到炎症的影响。“所以这些β细胞没有炎症的证据最终会导致分泌不正常，”威尔说。“我们认为这些较高的血糖水平是造成麻烦的原因。”

更多关于高血糖水平在2型糖尿病中的作用的证据来自接受胃分流手术的糖尿病“治愈”并恢复健康的人群血葡萄糖水平。“他们的第一阶段胰岛素释放也会恢复正常，这完全符合我们的假设，”他说。

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