快速失败的试验为临床治疗提供了一种识别大脑目标的新方法

一项重种的试验证明，涉及大脑奖励系统的受体可能是治疗Anhedonia（或缺乏快乐）的可行靶点，是几种情绪和焦虑症的关键症状。这种创新的快速失败审判由国家心理健康研究所（NIMH）资助，部分国家卫生研究院，以及审判的结果出版自然医学。

情绪和焦虑障碍是最常见的精神障碍之一，每年影响着数百万人。尽管如此，现有的药物并不总是有效的治疗这些疾病。对新疗法的需求是明确的，但是开发精神药物通常是一个资源密集型的过程，成功率很低。为了解决这个问题，NIMH建立了快速失败试验项目，目的是加强药物开发的早期阶段。

“快速失败的方法旨在帮助研究人员确定 - 快速有效 - 是否靶向特异性神经生物学机制具有假设的效果，并且是进一步临床的潜在候选者试用医学博士、博士、NIMH主任Joshua A. Gordon解释说。“积极的结果表明，针对神经生物学机制会如预期的那样影响大脑功能，而消极的结果让研究人员可以从进一步的考虑中排除这个目标。”我们希望这种方法能为开发新的更好的精神疾病治疗方法铺平道路。”

在这项研究中，研究人员安德鲁·d·克里斯托(Andrew D. Krystal)医学博士——他在北卡罗来纳州达勒姆的杜克大学医学院(Duke University School of Medicine)开始了这项研究，现在就职于加州大学旧金山分校(University of California, San francisco)——和他的同事们报告了这种快速失败方法的首次全面应用。研究人员检测了kappa阿片受体(KOR)作为治疗快感缺乏症的一个可能的神经生物学靶点。先前的发现表明，阻断营养不良的药物，也就是众所周知的营养不良拮抗药，可以影响与奖励相关的大脑回路，从而改善奖励处理，逆转快感缺失和相关症状。

研究人员在美国6个临床地点对86名参与者进行了为期8周的双盲、随机安慰剂对照试验。参与者年龄在21岁至65岁之间，符合临床显著快感缺失的标准和情绪或焦虑障碍的诊断标准，且没有其他医学或精神疾病。参与者被随机分配接受10 mg剂量的KOR拮抗剂JNJ-67953964(以前的CERC-501和LY2456302)或外观相同的安慰剂片。在为期八周的试验中，他们每天接受一剂。

为了测量KOR拮抗剂的效果，研究人员检查了腹侧纹状体的激活，该结构位于大脑中间的结构，参与决策，动机，加强和奖励。参与者完成了奖励预期任务，同时在功能性MRI扫描仪中测量其脑活动。在任务期间，参与者看到了一个提示，信号证明即将到来的审判是否可能导致货币收益，金钱损失，或者两者都不。在一些试验中，参与者有按特定按钮的动机，因为他们这样做可以赚到钱或避免损失钱。他们在试验开始时完成一次任务，在试验结束时再完成一次。

相对于那些接受安慰剂的人，当预期货币增益（与不激励试验相比）时，接受KOL拮抗剂的参与者在腹侧纹状体上发挥了增加。其他分析表明，接受KOL拮抗剂的参与者在预期损失期间也表现出腹侧纹状体的更大激活。

探索性分析表明，在基线时预期获得金钱收益的下腹侧纹状体激活与试验过程中激活的更大变化相关，而这种相关性在接受KOR拮抗剂的患者中最强。据研究人员称，这一发现表明，基线腹侧纹状体激活可能有希望作为一种神经生物学标记，识别哪些参与者最有可能对KOR拮抗剂作出反应。进一步的分析表明，KOR拮抗剂在次级行为和自我报告方面也有明显的效果，包括快感缺失评分的降低。

“总之，这些发现表明，KOR拮抗剂对涉及奖赏和快乐的大脑回路有假设的作用，建立了机制的证据，”Krystal博士解释说。“这些结果为快速失败试验的有效性和可行性提供了支持，更具体地说，为KOR拮抗作为药物开发的潜在靶点提供了支持。”

在更大的试验中进一步的测试将允许研究人员检查是否使用KOR拮抗剂参与腹侧纹状体对快感缺乏有明显的治疗效果和相关的临床结果。

NIMH转化研究部代理副主任Mi Hillefors医学博士说:“这项研究是快速失败方法的首次成功实施，它证明了这种方法的可行性。”“我们希望，从这项研究中获得的知识将在未来带来更丰富的治疗试验，为精神药理学领域做出贡献，并降低开发新精神药物的风险。”

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