新的高分辨率图像显示疟疾寄生虫逃避一线药物

疟原虫正在迅速发展中世界各地的一线药物的耐药性,威胁要撤销多年的进步在减少死于这种疾病。

新的的一个关键调解人的照片耐药性与低温-单粒子捕获的寄生虫电子显微镜哥伦比亚大学的一组科学家瓦大学的医生和Surgeon-are现在给研究人员线索如何对抗阻力。

研究表明,疟疾寄生虫的耐药性有关特定的蛋白质和说明了突变蛋白使寄生虫驱逐药物。

新发现可以帮助科学家们设法恢复药物的效力和将允许卫生官员在世界其他地方的监控对于新兴阻力。

说:“对抗疟疾是拖延大卫•Fidock博士C.S. Hamish年轻的微生物学和免疫学教授领导的努力与菲利普不全,博士,副教授生理和细胞生物物理学,和马提亚快,神经生物学博士,副教授(精神)。“发现抗性的分子基础是必要的延长的有效性当前药物和新的发展。”

这项研究发表在《华尔街日报》11月27日自然。

哌喹近15年来,药物,或PPQ,世界各地已被用于治疗人感染疟疾寄生虫。结合青蒿素的药物,帮助减少疾病造成的死亡人数从2004年的超过100万在2017年估计有435000。这种疾病袭击全球每年有超过2.2亿人,包括非洲、东南亚、西太平洋和南美洲。几乎所有致命的感染发生在年轻的非洲儿童。

但抵抗PPQ最近爆炸在东南亚。”在某些地区,双氢青蒿素含量测定PPQ的前线组合(也已屈服于电阻)现在只有13%的患者有效,这本质上是无用的药物在这些地区,“Fidock说。

本研究在自然表明PPQ阻力是一种蛋白质的来源疟疾寄生虫叫PfCRT。

PfCRT是相同的蛋白介导的抗前一线药物氯喹(CQ)。

治疗,巧合可能创造新的机会,因为新的突变,像野火一样蔓延在东南亚,常常导致寄生虫失去耐氯喹。结合抗疟药可以治疗耐药和敏感的寄生虫感染。

药物耐药寄生虫吐出

抗疟药物CQ PPQ工作进入寄生虫的消化泡(类似胃的隔间)和改变它使得寄生虫毒药的有毒废物的产品,由消化血红蛋白。

PfCRT位于液泡膜,mutations-inside中央腔的位置PfCRT-reaffirm观察耐药寄生虫使用变体形式的这种蛋白质驱逐药物泡。

“看起来像吐的蛋白质药物的寄生虫的肚子,“毫无表示,“让它远离目标。”

虽然图像被唤起,PfCRT交通特性的生化测试需要确认研究者的怀疑。通过其他突变蛋白质和测试他们的药物绑定和运输能力,快速发现只有突变蛋白中央腔给PfCRT驱逐液泡的药物的能力。

科学家现在可以预测阻力将在世界其他地方出现

PfCRT的画面的位置和属性hand-combined resistance-causing mutations-it现在可以预测PPQ阻力将在世界其他地方出现。

“PfCRT基因序列很难,所以人们很难监控,“Fidock说,“有数百个地点PfCRT可能会变异,但现在我们可以sayust看看这些少数在中央腔与特定的结构和保护性能。他们是唯一可以驱动阻力。”

基于现在已知,Fidock说南美PPQ失败可能成为下一个地方。结果提出了报告已经显示其中一个突变PfCRT,它应该出现在南美和传播,会导致高档阻力和增加治疗失败的风险。

“出人头地的耐药性曲线的不知道该看哪儿寄生虫的耐药性基因将识别的关键,有时间去替代治疗策略,“Fidock说。

Fidock和快速测试PfCRT突变是否确定在亚洲疟疾寄生虫也会导致非洲PPQ的阻力寄生虫基因不同,导致绝大多数的全球疟疾负担。实验也可以帮助官员在非洲那些计划部署PPQ更广泛区域的高传播,谁需要知道如何监视新兴抵抗的迹象。

研究表明方法恢复抗疟药的效力

寄生虫有招募PfCRT对抗疟药物,但是研究人员还可以拉拢PfCRT恢复PPQ及类似药物的效力。

“我们可以恢复这些药物的疗效与代理完全块这种蛋白质运输的能力,“Fidock说,世卫组织正在与同事开发parasite-based屏幕识别潜在的候选化合物。

“这将使PPQ和前面的一线药物氯喹功能齐全。”

诺贝尔的极限技术获得图像

疟疾蛋白(49 kDa)是一个最小的分子类型的可视化与低温电子显微镜(低温电子显微镜),这是通常局限于至少100 kDa大小的蛋白质。PfCRT需要增加抗体片段在电子显微镜下可以看到。这个片段,发现绑定到PfCRT中央腔,允许从多个角度,研究人员看到PfCRT必要生成三维模型。

PfCRT小身材并不是唯一的问题在低温电子显微镜获得清晰的图像。PfCRT通常是包围在生物膜脂质插入,所以所需的蛋白质使用洗涤剂中提取和纯化,创建一个经常不稳定和非天然的环境形象蛋白质。研究人员回避了这个问题通过创建纳米脂质光盘在近自然状态没有举行PfCRT模糊重要细节。

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