免疫细胞身份危机:是什么使肝脏巨噬细胞成为肝脏巨噬细胞?

人体中的每个组织都有一个叫巨噬细胞的免疫细胞。巨噬细胞在免疫系统对细菌，病毒和伤口的初始反应中起重要作用。但是，除此之外，每种组织巨噬细胞也具有专门的功能，调整到该特定组织的需要。

例如，大脑中的巨噬细胞称为小胶质细胞，有助于支持正常的脑发育。在肝脏中，巨噬细胞称为Kupffer细胞。它们在肝脏内排列着细小的血管，在那里它们做很多事情，包括维持身体的铁水平和清除肠道细菌产生的内毒素。

加州大学圣地亚哥医学院的研究人员想知道:这些不同的组织特异性巨噬细胞是否都是从相同的细胞开始的前体细胞，他们如何变得如此专业化？换句话说，是什么让kupffer细胞成为kupffer细胞，而不是大脑中的小胶质细胞或血液中的巨噬细胞？要查明，他们将在两周内以精致的细节跟踪从前体细胞到Kupffer细胞的转化。

他们的学习，2019年10月3日发布免疫，为理解巨噬细胞特化是如何被-破坏或促成-奠定了基础肝脏疾病。

“我们一直在研究这些基因组的这些细胞身份区域多年来，”高级作者Christopher K. Glass，MD，Ph.D.，在UC圣地亚哥医学院医学和分子医学教授。“长期以来，我们有这个想法，可能会看待基因组区域如何随着时间的推移而变化，可以用作能够理解前体细胞如何区分的强大系统。这是这种方法的第一个概念证明，我们使用了它发现一种控制细胞发展的主要细胞机制。“

Glass和三位共同第一作者共同领导了这项研究，他们都是他实验室的成员:Mashito Sakai，医学博士，博士后研究员;Ty D. Troutman，博士，助理项目科学家;还有杰森·s·塞德曼博士，他是医学博士/博士。当时是研究生。

Kupffer细胞以其发现者Karl Wilhelm von Kupffer的名字命名，他在1876年第一次观察到这种细胞。(不过需要注意的是，他错误地认为它们是肝脏血管内壁的一部分。)已知枯否细胞在某些肝脏疾病中会发生改变，尽管这是该疾病的原因还是结果尚不清楚。

在格拉斯的研究中，研究小组设计了一种特殊的老鼠，用这种老鼠可以很容易地清除肝脏中的所有枯否细胞，而不会干扰其他类型的细胞。察觉到枯佛细胞的丢失，肝脏迅速招募了单核细胞——非特化免疫细胞前体——在血液中循环。单核细胞归巢于最近空出的血管内膜。

随着单核细胞在两周内转化为Kupffer样细胞，研究人员跟踪了它们的遗传，分子和细胞变化。特别是，该团队针对两周的分化过程挑选了“开启”的基因组的部分。通过表征这些地区，研究人员可以确定被特异性激活的蛋白质，以将单核细胞转化为Kupffer细胞。然后，通过已知这些蛋白质标识，他们可以推断出哪个信号来自肝脏，以使其全部发生。涉及的一些重要的细胞信号传导分子包括凹口配体DLL4，TGF-β和LXR配体。

最后，新专业的肝脏巨噬细胞并不是kupffer细胞，玻璃说，因为真正的kupfter细胞在正常发育过程中源自胎儿细胞，而不是从血单核细胞中源自胎儿细胞。但这些新的单核细胞衍生的细胞在基因表达和功能方面几乎相同。

“我们基本上是逆向设计肝组织如何指示前体细胞专门化为kupffer细胞的情况。”玻璃说。虽然我们发现了蛋白质和兼职的蛋白质和信号涉及kupffer细胞分化的证据，但要证明这些蛋白质做我们认为的蛋白质，但下一步将删除编码这些蛋白质的基因，看看我们是否得到预测的结果。“

该团队目前正在探索在疾病背景下，如非酒精性脂肪性肝炎(一种慢性代谢紊乱)，库普弗细胞行为是如何改变的肝损害。

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