癌症基因突变的起源
当一个细胞分裂成两个子细胞时，它必须根据一个非常特定的场景复制它的DNA。然而，在一些破坏性因素的存在下，癌细胞无法最佳地执行这一操作;复制就会变得更慢、效率更低。这种现象被称为“复制压力”。虽然已知这与基因突变的增加有关，基因突变是癌细胞的另一种典型现象，但其确切的工作机制迄今仍不清楚。日内瓦大学(UNIGE)的研究人员通过破译复制压力如何导致癌细胞子细胞中整个染色体的丢失或增加，甚至在患病细胞中逆转这一过程，提供了新的知识，最终将导致更好的诊断和可能更好的癌症治疗。结果可以在杂志上发现自然通讯．
在正常的生命周期中，细胞生长，当所有DNA复制所需的“积木”都准备就绪时，细胞复制包含DNA的染色体遗传信息．一旦DNA复制完成，细胞就进入有丝分裂，这一术语指的是控制细胞的步骤细胞分裂．一个有丝分裂纺锤体在这个过程中，两条复制的DNA链被分离，这样两个子细胞就继承了相同数量的染色体。“为了确保染色体的正确分布，有丝分裂纺锤体有两极，”UNIGE医学院细胞生理学和代谢系教授、肿瘤血液学转化研究中心(CRTOH)协调员Patrick Meraldi说。“这种两极化对两者的基因组稳定性至关重要子细胞．"
大多数时候，复制压力是由某些分子引起的，当这些分子过量产生时，就会变得有害。例如，参与DNA调控的细胞周期蛋白E在过度表达时会促进癌症的发展。事实上，在它的影响下，癌症细胞容易过早复制。它们还没有合成DNA所需的所有成分，这就是错误出现的地方。
如何创造和消除复制压力
为了破解这一现象，研究人员用一种减缓DNA复制的产品人为地在健康的人类细胞中诱导复制压力，从而阻止这一过程正常进行。“我们观察到这种压力会导致有丝分裂纺锤体的畸形，它不是有两个极点，而是有三个或四个极点，”Meraldi教授团队的研究员、这项工作的共同第一作者Therese Wilhelm解释说。“细胞通常能够去除这些多余的极，但速度不够快，无法避免染色体和有丝分裂纺锤体之间的错误连接。”最终，这些错误的连接会导致染色体分布不佳，导致一条或多条染色体的丢失或增加。因此，这种基因的不稳定性使得癌细胞的快速无序进化成为可能。
然后，科学家们成功地纠正了复制压力的影响病变细胞通过为他们提供复制所需的缺失组件。“我们不仅建立了复制压力和染色体错误之间的联系，而且我们已经能够纠正它，这表明这种存在于所有癌症甚至癌前细胞中的现象是可控的，”Meraldi教授团队的研究员、共同第一作者安娜-玛丽亚·奥尔齐尔斯基(Anna-Maria Olziersky)报告说。
通过一系列针对这一机制的实验，研究人员证明了细胞对异常有丝分裂纺锤体对紫杉醇的最大敏感性，紫杉醇是一种作用于有丝分裂纺锤体的化疗药物，用于治疗乳腺癌。Patrick Meraldi解释说:“这表明，在原则上，有可能在不影响健康细胞的情况下，专门针对这些细胞。”“我们的想法不是纠正错误，而是在这个阶段阻止细胞移除额外的极点，这将自动导致其快速死亡，而不会对仍然健康的邻近细胞造成损害。”
