基因调节因子协同工作，对精神分裂症风险产生巨大影响

研究人员发现，基因表达调节因子共同提高了个体患精神分裂症的风险。在人类神经元中模拟的类似精神分裂症的基因表达变化与在患者大脑中发现的变化相匹配。由纽约市西奈山伊坎医学院的克里斯汀·布伦南领导的研究人员在《科学》杂志上发表了他们的研究结果自然遗传学。该作品由国家心理健康研究所（NIMH）资助，是国家卫生研究院的一部分。

基因组 - 范围的协会研究揭示了至少143种与精神分裂症风险相关的染色体位点。然而，单独地，这些网站中的每一个只能解释一小部分风险。即使疾病联系的影响稀有遗传变异是考虑的，大多数精神分裂症的已知高遗产仍然是未解释的。一种可能的线索：超过40％的可疑染色体位点含有调节剂，称为表达量性状位点或EQTL，其控制多种基因的表达。

“单独来看，这些基因调节器对大脑的影响不大。它们协同工作，对大脑产生不同的、更显著的影响——这些影响会增加精神分裂症的风险，”NIMH发展神经生物学项目的负责人David Panchision解释说。“更多地了解这种协同作用的下游细胞和分子效应，为精准精神病学和更个性化医疗的进步带来希望。”

为了探讨这些监管机构的作用，Brennand和同事使用分子建模技术在诱导神经元中研究了它们。这种诱导的多能干细胞方法使得可以使用来自其皮肤细胞的干细胞在培养皿中生长一个人的独特神经元。研究人员使用模型来仔细看看下游分子后果基因表达的变化并将其与患者死后大脑和类似模型神经元的变化进行了比较。

研究人员通过实验模拟了被认为是导致精神分裂症的多种风险基因的相互作用。他们使用基因编辑工具CRISPR同时增加或减少四种已知包含eqtl的精神分裂症相关基因的表达。之所以选择这些基因，是因为它们被认为最有可能通过调节基因表达来带来疾病风险。为了触发预测增加精神分裂症风险的方向上的变化，其中三个基因的表达增加，一个基因的表达减少。

操纵四个基因的表达改变了1,261个其他基因-665的表达，增加和596减少。如果基因仅仅是单独作用的，那么这是预期的更多，这表明潜在的机制是协同的，而不是添加剂。

“基因变体之间的这种意外协同作用证明了甚至可以影响神经元功能的微妙遗传变化，”布伦德说。“这些相互作用强调了考虑精神分裂症和其他复杂性质的重要性精神疾病在那里，基因变异的组合会导致疾病。”

许多影响下游的基因含有与之相关的变体自闭症谱系障碍或双极性障碍，除了精神分裂症之外，与其他研究表明患有精神障碍的遗传重叠。

实验诱导的基因表达变化与三种精神疾病患者死后大脑的变化相同。在儿童精神分裂症患者的诱导多能干细胞神经元中也发现了同样的变化，这是一种罕见的疾病形式，被认为更多的是遗传起源。

布伦南说:“值得注意的是，当在斑马鱼模型中逐一筛选时，所有这些基因变化导致了大脑功能的损失。”“我们已经把他们中的几个添加到基因值得进一步研究，以便可能参与精神分裂症。未来需要对复杂电池和电路中的这种多基因相互作用类似地模拟这种多基因相互作用的压倒性。“

---

---