发现新型癌症信号传导机理与新抗癌化合物设计

某些信号受体蛋白的活性突变，称为试剂蛋白激酶在几种癌症中发现，例如急性髓性白血病（AML）。然而，AML细胞中的不同位置，其中试剂盒诱导癌症特异性信令仍然不清楚。现在，来自日本的一群科学家们旨在通过使用针对细胞内运输的新合成的化合物（以及其他现有的化合物来回答这个问题，这可能提供对抗癌症的有吸引力的战略。

在蛋白质在电池中执行的各种不同功能，至关重要的是识别和传输某些“信号”，共同称为信号转导。受体（蛋白质）细胞表面识别某些分子，然后在细胞内引发一系列生物化学事件。这些生化事件负责细胞活性，例如繁殖，生存等毋庸置疑，这种“生化信号传导”的任何扰动都可能对细胞变得非常有害，甚至导致癌症在某些情况下。但是，只要彻底研究潜在的机制，可以针对细胞内的缺陷的生化信号传导途径以治疗癌症。这正是一群来自日本的科学家在他们的学习中出版的一群科学家细胞通信和信令。本研究小组 - 日本医学研究和开发机构支持其研究（AMED）-S-SWAS支持。ob欧宝直播nba来自东京科学大学的Yuuki Obata教授（也是国家癌症中心），并包括Isamu Shiina教授（东京科学大学），Ryo Abe教授（东京科学和Teikyo大学），Toshirou Nishida博士（国家）癌症中心）和Koji Okamoto教授（国家癌症中心）。

一定的信号受体蛋白，称为试剂盒酪氨酸激酶在不同类型细胞的生长和存活中，包括造血细胞（所有血细胞的祖细胞），肥大细胞（一种免疫细胞）和CAJAL的间质细胞（电气胃肠道的起搏器）。该蛋白质的活性突变已在几种癌症中鉴定，例如肥大细胞白血病（MCL），胃肠基质肿瘤（GIST）和急性髓性白血病（AML）。在MCL，突变D816V.（人）和D814Y.经常发现（鼠标）;这里，在称为“indolysome”（EL）的细胞室中的突变试剂蛋白“误报”。在GIST中，突变的试剂盒积累并从GOLGI中累积并进行癌症特异性信号传导，该细胞中的位点在大分子中产生，改性和包装，特别是蛋白质。已发现活性试剂盒突变在约10％的核心结合因子AML（CBF-AML）患者中发现;这些也与AML预后差有关。然而，它仍然尚不清楚套件是否转换来自AML中的细胞内隔室的信号。来自日本的研究小组旨在通过使用称为M-Copa（以及其他现有的化合物）来回解决该问题的靶向细胞内运输。据他们说，这也代表了对抗癌症的有吸引力的策略。Shiina教授坦率地说：“我们希望探讨在我们大学血液学癌症（白血病，淋巴瘤等）中合成的新抗癌药物铅化合物M-COPA的抗癌效果。”

除了D816V.，AML中的另一个主要活性套件突变是N822K.。D816V.已经广泛表征，但信号平台和机制N822K.比较不为人知。此外，在本研究之前，目前还不清楚突变的试剂盒如何以及下游信号分子被激活的情况。科学家们调查了套件本地化之间的关系^N822K.（携带套件蛋白质N822K.突变）及其在AML细胞系中的激活，Kasumi-1。科学家发现在AML细胞中，套件^N822K.在el中误报和积累。在内质网（ER）中新产生的试剂盒通过Golgi行进到细胞膜，然后迁移到EL。然而，免疫荧光实验（使用抗突变试剂盒的抗体的那些，标记为荧光染料用于鉴定）显示，试剂盒在GOLGI中被激活。在具有受体突变的其他白血病细胞中也发现了Golgi上的试剂盒活化。

接下来，Shiina和同事教授发现，在AML细胞的Golgi中，套件^N822K.还激活名为AKT，ERK和Stat5的下游信令蛋白。它们通过使用靶向蛋白质细胞内传输的特异性化合物来做这一点：Brefeldin A（BFA），2-甲基丙基丙胺酰胺（M-COPA）（来自er到Golgi的抑制剂）和莫素素（Golgi出口抑制剂）。他们发现了细胞用BFA或M-COPA处理，试剂盒保留在ER中。这也降低了试剂盒的自磷酸化，从而降低了下游信号。使用Monensin的Golgi抑制套件的出口没有抑制套件信号，这告诉科学家突变的套件在Golgi上专门进行癌症信号传导。

那么，这项研究的未来应用是什么？已经开发出抗RTKS（酪氨酸激酶抑制剂）和抗RTKS（受体酪氨酸激酶）的抗体以使用与上述类似的机制来抑制癌症增殖信号传导。根据Shiina和本集团教授的说法，该研究表明，新型化合物M-COPA可用于阻断试剂盒的转运，从ER到GOLGI（在那里它被激活并进行下游致癌信号传导）。科学家们表示，复合M-COPA具有诸如治疗AML患者，改善这些患者预后的应用，以及这些患者的生活质量的提高。Shiina教授通过陈述，“目前，各种M-COPA类似物的合成正在我们大学的每一天进展，以及它们对血液癌和固体癌症（胃癌，肺癌，卵巢癌等）的抑制作用是被验证。“

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