暴露多少胰腺癌的肮脏的工作

胰腺癌是一种最阴险的形式的疾病,平均只有9%的病人在确诊五年后存活。的原因之一这样令人沮丧的结果是胰腺癌细胞能够逃离肿瘤和进入血液在疾病的早期,这意味着癌症被发现的时候,它通常已经扩散。矛盾的是,胰腺肿瘤似乎几乎完全缺乏血管,防止癌症药物达到和杀死它们,一直困扰科学家和临床医生试图了解疾病的进展。

现在,一项新的研究从哈佛大学生物工程学院,波士顿大学,宾夕法尼亚大学终于阐明了这个谜。使用体外和体内胰腺的模型癌症和血管,它发现肿瘤细胞侵入附近的血管,破坏内皮细胞这条线,用tumor-lined替换这些细胞结构。这个过程似乎是由蛋白质受体ALK7和蛋白质之间的相互作用在胰腺癌细胞激活素,指向一个可能为未来的治疗目标。该研究发表在科学的进步。

真的“我们的研究揭示了“拯救”的重要性前血管治疗胰腺癌,因为这种疾病是积极破坏我们唯一的路线提供药物转移性肿瘤,“co-first作者Duc-Huy Nguyen说威尔康奈尔医学博士,博士后研究员进行了研究,宾夕法尼亚大学的研究生。“如果我们能阻止癌症的消融周围的内皮通过开发一个特定于ALK7-Activin通路的抑制剂,我们可以保留现有的血管和缩小肿瘤患者提供药物质量,它目前是不可能的。”

抓住一个杀手

研究胰腺癌和血管之间的相互作用历来是非常困难的,因为它需要多个入侵组织切片的人类癌症患者和成像的疾病随着时间的推移内部器官生活的小鼠模型在技术上是非常具有挑战性的。研究人员采取了不同的方法通过使用organs-on-chips:清晰、灵活,塑料芯片大小的u盘包含微流体通道镶嵌在胶原基质中,可以通过恒流内衬活细胞存活的营养丰富的媒体。

复制一个胰腺癌肿瘤,团队与老鼠的胰腺癌细胞播种一个频道,并与人类内皮细胞相邻通道。他们观察到大约四天后,开始入侵的胰腺癌细胞胶原基质血管通道,并最终在频道包装自己,传播沿其长度,最后入侵。在入侵过程中,内皮细胞的直接接触肿瘤细胞进行了细胞凋亡(细胞死亡),导致血管通道,由专门的癌细胞。他们看到了同样的模式在使用organ-on-chip人类胰腺癌细胞,在生活胰腺癌的小鼠模型,表明这个过程也可以发生在人类身上。

识别武器

研究人员怀疑胰腺癌细胞脱落内皮细胞的机制可能与TGF-β信号通路,一连串的分子相互作用,已经涉及到多种类型的癌症。他们TGF-β抑制剂引入organ-on-chip癌症模型七天,发现消融的内皮细胞明显减少。当胰腺癌细胞被移植到老鼠的人随后抑制剂分子相同,显示肿瘤血管密度更高,确认抑制剂也消融减少体内。

进一步的具体TGF-β受体(s)驾驶消融过程,他们成长的团队创建了一个培养设备胰腺细胞内皮细胞包围,这样他们可以调查究竟发生了什么事在两个细胞类型之间的接口。他们发现了三个候选人receptors-ALK4、ALK5 ALK7-and基因删除每个受体的基因编码,首先在内皮细胞,然后在胰腺癌细胞。他们发现,只有删除ALK7癌细胞能显著降低消融的内皮细胞和减缓癌细胞的生长。

ALK7受体有两个已知的约束力的合作伙伴,蛋白质激活素和节点,当研究人员暴露在体外癌细胞化合物抑制每个合作伙伴,只有激活素抑制剂减少内皮消融,建议ALK7之间的交互和苯丙酸诺龙的主要驱动力是胰腺癌的生长和转移。这是进一步证实了ALK7表达式在癌症细胞,然后植入到老鼠,导致较高的缓慢增长体内肿瘤血管密度和更少的凋亡内皮细胞。

“不仅我们的研究揭示主要了解胰腺癌生物学可以用于驱动新疗法的发展,我们的cancer-on-a-chip平台打开一个新的门能够更仔细地研究血管之间的交互和其他类型的癌症,这可能是非常有用的在梳理这些重要但复杂的相互作用,”co-first作者Esak说(Isaac) Lee博士,博士后Wyss学院和波士顿大学研究时进行,现在是康奈尔大学的助理教授。

团队正在积极研究开发平台,进一步了解额外的细胞间的相互作用在癌症,包括癌症和免疫细胞之间,在癌症和血管周的血管周围细胞和支持。

“这项研究真正展示的力量使用3 d和2 d organotypic模型复制疾病体外并确定精确的机制,以及他们的优势传统的体外和体内的临近,“说通讯作者克里斯·陈,医学博士博士,助理教员Wyss研究所教授同时也是生物医学工程和波士顿大学组织精密加工实验室的主任。“我们只是刚开始触及到问题的表面,我们很兴奋地看到什么其他种类的见解,我们可以发现这个平台,可能会导致新的和更好的治疗方法。”

“这优雅的使用organ-on-a-chip技术由克里斯·陈和他的团队提供了一个全新的视角的原因胰腺癌是一种恶性的这样的疾病,以及潜在的新分子的目标,可能会导致一种全新的抗癌疗法,通过阻止癌细胞殖民的血管而不是针对血管生成、免疫细胞或肿瘤细胞本身,”医学博士说,唐纳德·因格贝尔Wyss学院创始董事博士,他也是Judah Folkman HMS血管生物学教授,波士顿儿童医院血管生物学项目,生物工程教授和哈佛大学的约翰·a·保尔森工程和应用科学学院(海洋)。