研究阐明了未分化细胞是如何承担其生物学命运的

从视网膜的光敏锥到心脏的血液泵送到肾脏的废物过滤单元，人体由数百种细胞类型构成，专门专注于以极高的精度来执行工作。

然而，这种复杂性掩盖了一个事实，即每一个万亿的高度专业化细胞从一个原始细胞开始。

这些原始的，未分化的细胞选择他们最终的命运?这个问题已经困扰了生物学家几个世纪。

现在，来自哈佛医学院(Harvard Medical School)、卡罗林斯卡医学院(Karolinska Institutet)和维也纳医科大学(Medical University of Vienna)等机构的科学家们发现了有关细胞决定其命运的分子逻辑的有趣新线索。

研究结果于6月7日发表科学基于一项对小鼠神经嵴组织的研究，表明细胞在通往成年的旅程中面临多重竞争选择，并执行一系列二元决策，直到它们到达最终目的地。

“祖细胞可能变成任何东西，但该选择如何实现？”哈拉德医学院的Blavatnik Institute的生物医学信息学副教授联合高级调查员Peter Kharchenko。“我们的研究代表了一种尝试定义细胞选择背后的分子逻辑。我们相信我们的调查结果可以帮助我们了解细胞如何对特定命运，在细胞分化过程中可能出现问题。”

该研究表明，神经嵴细胞的决定发生在三个阶段：激活竞争遗传计划对细胞的注意力，逐渐偏向于这些计划之一和细胞的最终承诺。

研究人员警告说，在这一点上，他们的发现只与神经嵴细胞有关，但同样的方法可以用于了解其他组织的细胞分化。他们补充说，目前还不清楚其他组织、器官和生物体是否遵循类似的细胞分化机制。

研究人员说，除了揭示生物学的一个基本问题外，这项研究的结果还可以帮助阐明干细胞中出现了什么问题，这些问题导致干细胞“走错了方向”，变成了恶性细胞，或者为培育用于医学治疗的人工神经组织提供新技术。

“我们希望我们的发现可以提供一个新的窗口，了解多样性神经嵴细胞这有助于解释正常的细胞发育产生颅面，心脏和感觉组织，但也有一些病理的“迂回”的过程中导致异常细胞分化该研究的合著者、卡罗林斯卡学院和维也纳医科大学的高级研究员伊戈尔·阿达梅科(Igor Adameyko)说。“这些洞见不仅对理解细胞分化的基本生物学很关键，而且可能为未来的治疗策略提供信息。”

一个细胞的困境

研究人员跟踪了来自小鼠神经嵴组织的原始细胞的轨迹 - 从胚胎发育期间形成的原发性细胞层之一产生的细胞集合。这些祖细胞产生了各种细胞，包括脑中的不同神经细胞，脊髓和身体的其他地方，产生颜料的细胞以及骨骼的细胞，软骨和化妆颅骨的平滑肌。

为了追溯这些原始细胞分化为不同的特化领域时的决策过程，研究人员使用了单细胞测序技术，这种技术允许人们观察单个细胞的基因变化，每次一个细胞。研究人员以决策树的形式绘制出细胞的运动轨迹，以一系列的道路分叉为标记。为了确定一个细胞做出决定的顺序以及它是如何做出决定的，科学家们追踪了单个细胞中RNA的变化速率。RNA的变化——通过基因表达和蛋白质生产速率的变化来衡量——发生在细胞开始执行基因的行军命令并转化自身的时候。当基因程序被激活或沉默时，RNA产生的速率也随之改变。

令研究人员惊讶的是，分析揭示了相互竞争的基因组——调节各种细胞功能的遗传程序——推动细胞同时朝着不同的发育路径前进。当细胞决定一条路径时，一个遗传程序变得更强，而竞争的那个遗传程序变得更弱，使细胞能够朝着自己选择的路径移动。

分析表明，细胞面临一系列二元选择，每一个后续决策都进一步缩小了专门化的选择范围。例如，分析表明，细胞旅程中的第一个分叉发生在神经嵴细胞必须选择是成为感觉神经细胞还是另一种类型的交叉点。在下一个分叉处，神经细胞必须决定是成为神经胶质细胞(一种支持和保护神经元的细胞)，还是成为神经元，以此类推，直到达到最终状态。

科学家们想要回答的下一个问题是，细胞是如何被导向特定命运的。

“细胞是慢慢开始激活分子机制，把它推向正确的轨道，还是有其他事情在发生?”Kharchenko说。

调查结果表明，个体基因不会彼此独立地偏离细胞的选择。相反，与明显的命运相关的全部基因簇同时激活，vie用于细胞的注意力。电池越接近决策叉，两个遗传程序的共激活越大，每个遗传程序的共激活越大，每个遗传程序在不同方向上朝着例如变成颚骨细胞与神经细胞之间的决定。

观察表明，只有在两种程序部分激活后，才能选择一个选择，以在其提交之前对每个替代品启动该单元。一旦选择，无关的遗传计划都是沉默的。

哈尔琴科说:“这相当令人吃惊。“我们期望看到一些更简单的东西，比如细胞显示出对一种选择的早期偏好。相反，我们观察到单元格为这两个选项都做了准备，考虑了这两个选项，然后才提交一个决定。”

adameyko表示，建议“一个复杂的，矛盾的信号的历史悠久的历史逐渐为细胞准备一系列可能的结果，这一旅程以这些选择蒸馏成一个可用的选择。”

研究人员提醒说，他们的发现揭示了细胞的内部决策以及决策是如何执行的，而不是真正引导最终选择的因素。研究小组说，这些因素很可能是来自细胞周围环境的外部信号，而不是来自细胞内部的信号。然而，当相关的外部信号到达时，细胞必须准备好对其作出反应。

哈尔琴科说:“我们所看到的是细胞如何为这个决定做好准备，并对一个或另一个电话做出反应。”“有什么东西把电池推向一个方向，但我们仍然不知道催化剂是什么。”

偏离正确的道路

观察结果可以帮助科学家了解细胞如何成熟如何实现其角色，而且同样重要，它们如何转向课程并开始分裂无法控制 - 癌症的基本特征。例如，该研究结果可以照亮肿瘤细胞群体的多样性，并在某些叫做神经细胞瘤的某些儿科癌症中对治疗的抵抗力，从未成熟神经细胞产生的肿瘤。

一些类型的癌症起源于神经嵴谱系，包括周围神经系统的肿瘤，一些内分泌肿瘤和黑色素瘤。研究人员说，虽然细胞特化是一个受到严格控制的过程，但分化错误也会发生，从而导致恶性肿瘤。

哈尔琴科说:“有一些迹象表明，神经嵴肿瘤产生于细胞无法克服分化道路上的分叉，并被卡住。”“下一步，我们想要找出细胞在什么时候脱离了预定的路径，开始过度增殖。”

研究人员说，对人类神经嵴组织进行类似的分析，以详细说明在这些关键部位发生的精确分子事件——以及细胞如何分解或无法分解它们——将是理解这些变化的重要下一步遗传程序伴随着正常和异常的分化。

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