新的药物化合物可以治疗主要的限制生命的肾病

来自谢菲尔德大学的科学家参与了一项国际合作，开发一类新的药物来治疗一种常见的遗传性肾脏疾病，这种疾病是肾衰竭的主要原因。

谢菲尔德的研究人员与总部位于格拉斯哥的生物技术公司Mironid及其在美国的同事合作，成功地对Mironid开发的一种用于治疗常染色体显性多囊肾的化合物进行了实验室测试疾病ADPKD (ADPKD)是一种遗传性、进行性疾病，在英国有超过6万人患有此病，全球约有1200万人患有此病。

ADPKD是由一种基因缺陷引起的，这种缺陷破坏了肾脏细胞的正常发育，并导致肾脏内囊肿的形成。这种囊肿就像充满液体的水泡一样，不断生长，最终破坏正常的肾脏组织，导致肾脏停止正常工作。这就使得患者需要进行挽救生命的治疗，比如透析或肾脏移植。

在ADPKD细胞中，包囊的发育和生长是因为它们表达了高于正常水平的一种称为环AMP(或cAMP)的“信使分子”。cAMP的众多已知功能之一是告诉细胞何时分裂，何时分泌液体。

Mironid发现的新化合物可以激活一种叫做PDE4的酶，PDE4的天然作用是分解cAMP。Mironid Ltd的研究人员描述了PDE4酶的新型小分子激活物如何抑制疾病驱动的cAMP信号。

使用来自ADPKD患者肾脏的细胞系和患者组织，谢菲尔德和美国的研究人员证实，当Mironid化合物打开PDE4时，疾病细胞中的cAMP水平降低，囊肿的数量和生长受到抑制。研究结果发表在今天(2019年6月18日)的《科学》杂志上美国国家科学院院刊(PNAS)。

此外，该化合物的可逆性意味着PDE4活性可以根据临床医生决定的剂量在患者体内快速、准确地控制。这表明ADPKD的未来治疗可以根据患者的需要和病情的严重程度量身定制，而不会出现其他方法所见的副作用。理论上，该化合物还可以抑制因ADPKD在其他器官的囊肿形成肾脏，尤其是在肝脏。

主持谢菲尔德大学实验的肾病专家、肾脏医学教授Albert Ong教授说:“药物开发通常专注于寻找阻断分子和化学过程的方法，而不是启动它们，所以这是一种罕见的作用模式。”作为一名研究人员，能够参与一种全新药物的早期开发是非常令人兴奋的。

“作为一名临床医生，这对我来说也是非常鼓舞人心的，因为像大多数遗传疾病一样，ADPKD无法治愈。这一发现给我在诊所里看到的许多患者带来了希望:未来可能会有另一种有效的新疗法，可以长期控制这种疾病，可以单独使用，也可以与tolvaptan等其他药物联合使用。

“我很愿意相信ADPKD有一天会成为一种人们可以在一生中成功控制的疾病，而不是一种会缩短寿命的疾病。”

Mironid的下一步是精炼这些化合物，以期能够开发出一种治疗ADPKD患者的新药。

Mironid的高级研究员David Henderson博士补充说:“这份令人兴奋的出版物突出了我们LoAc PDE4激活剂技术背后的创新科学。这些一流的小分子有潜力解决常染色体显性多囊肾病(ADPKD)尚未满足的临床需求，并可能在不同的治疗领域有进一步的用途，其中不平衡的细胞信号驱动疾病进展。展望未来，我们对继续合作将这种新方法转化为真正的治疗效益感到兴奋和热情。”

英国肾脏研究中心资助谢菲尔德大学的ADPKD研究工作已有数年，这有助于发展关于该疾病的机制和管理方法的重要知识。

该慈善机构的首席执行官Sandra Currie说:“多年来，我们很自豪地支持了王教授和他的团队在谢菲尔德进行的ADPKD研究。最近，我们资助了Ong教授的研究，研究如何控制‘信使分子’，即环状AMP，它会影响肾脏囊肿生长和扩张的速度。”

“这是一个令人鼓舞的消息，与Mironid的合作现在已经成功的实验室测试了一种化合物，可以降低环AMP分子的水平。这将给全世界1200万ADPKD患者带来新的希望，我们期待进一步的发展。”

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