科学家探索衰老脂肪和阿尔茨海默病之间的联系

科学家们想知道我们衰老的脂肪细胞对阿尔茨海默病的发生和发展是否重要。

他们有证据表明，随着我们年龄的增长，我们的脂肪在产生一种帮助支持生长和生存的激素方面的效率会降低神经元并帮助调节它们的活动。结果可能是大脑的某些区域的神经元大脑学习和记忆的重要功能变得功能失调，退化，我们就会患上老年痴呆症。

“神经元发生了什么，这才是我们真正感兴趣的，”奥古斯塔大学乔治亚医学院分子行为神经科学家、乔治亚研究联盟转化神经科学杰出学者陆欣云博士说。

卢是美国国立卫生研究院国家老龄化研究所350万美元的首席研究员，该研究所正在帮助进一步探索改善老年人脂肪功能可能有助于我们的大脑的可能性。

这种激素是脂联素，它是由脂肪细胞在血液中循环，进入大脑。内脂肪细胞在美国，它的产生受过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPAR-γ)的调节，PPAR-γ是一种转录因子，对早期脂肪细胞变成成熟的、功能齐全的脂肪细胞至关重要。

“我们知道当你患有阿尔茨海默氏症时，你的脂联素水平很低，现在我们想要确定这确实是一个原因，”卢说。

脂联素和PPAR-γ都与阿尔茨海默氏症有关，在阿尔茨海默氏症小鼠模型中，将脂联素传递到大脑已被证明可以改善认知能力。PPAR-γ激动剂可增加脂联素水平，已被用于降低胆固醇和血糖水平，并已在阿尔茨海默氏症中进行了试验。

然而，研究激动剂在阿尔茨海默氏症中的潜在作用的研究人员报告说，药物难以到达大脑，而且需要高剂量来补偿这一结果副作用比如水肿，心力衰竭，肝脏异常和体重增加。这些发现呼吁更有选择性的PPAR-γ治疗。

Lu有证据表明，对于阿尔茨海默症，这可能意味着针对PPAR-γ2，主要由脂肪细胞产生的PPAR-γ版本。另一种PPAR-γ1是目前PPAR-γ激动剂的靶点，Lu说，它可以由其他器官的各种细胞制造，如心脏和肾脏，这可能是不良副作用的原因。

为了寻找更好的解决方案，Lu和她的团队能够进一步探索脂肪细胞产生的脂联素与衰老带来的认知能力下降之间的关系。他们还在研究大脑学习和记忆中心神经元上的脂联素受体，以探索它们的独特功能，随着阿尔茨海默病的发生和发展，它们会发生什么，以及带有受体的神经元在退化时的脆弱性。

Lu的团队认为，PPAR-γ激动剂在阿尔茨海默病中的益处来自于激活脂肪细胞中的PPAR-γ，这增加了脂联素的产生，因此他们正在使用成年脂肪细胞中缺少PPAR-γ的小鼠来观察它对认知、代谢功能、神经元的整体健康以及阿尔茨海默病小鼠模型中标志性的神经病理病变的影响。

卢指出，正是肥胖研究人员发现了脂肪细胞、PPAR-γ和脂联素之间的联系。有趣的是，肥胖的脂肪细胞产生脂联素的效率会降低，脂联素具有抗炎作用，可以帮助调节神经元活动，包括使一些神经元的活动上升和其他神经元的活动下降。一种理论认为，脂肪细胞反而开始产生一种叫做细胞因子的促炎信号，炎症阻碍了脂联素的产生，因此神经元受损。

同样的事情本质上也会随着年龄的增长而发生，这是卢的重点，当阿尔茨海默症倾向于发生时。脂肪储存开始从有益的皮下脂肪转移到不健康的脂肪，堆积在我们的腹部和腹腔内的器官周围，形成炎症的温床，脂肪联素也大大减少。

卢说，关键不在于你有多少脂肪，而在于你有什么样的脂肪细胞，以及这些脂肪细胞能产生什么样的激素，这可能会影响你患阿尔茨海默病的风险。

她说:“你的脂肪细胞产生了有益的脂肪因子，如脂联素，可以减少炎症，现在又产生了更多的促炎细胞因子。”她指出，这种向不健康脂肪的转变是一种自然现象，与你的体重无关。

在大脑中，脂联素在神经元上有两种不同的受体，AdipoR1和AdipoR2。Lu的实验室发现，激活脂联素受体1和破坏脂联素受体2会增加海马神经元的兴奋性，而破坏受体1和激活受体2则会降低神经元的兴奋性。

在阿尔茨海默氏症的早期阶段，过度兴奋是很常见的，这会使神经元容易退化。卢认为阿尔茨海默氏症还操纵这一途径来改变并最终降低大脑大脑皮层和海马体的神经元功能，海马体是学习和记忆的中心，这是阿尔茨海默氏症最常见的痴呆症的严重打击。

他们已经证明，神经元在死亡之前会变得过度活跃，通常不会正常工作。事实上，阿尔茨海默氏症的患者和动物模型都可能经历癫痫发作，这是过度兴奋的迹象。

“当你患有阿尔茨海默氏症时，大脑皮层和海马体中的神经元会死亡，”卢说。事实上，大脑通常会缩小。为什么一些神经元死亡，而另一些没有，这是Lu和她的团队试图更好地理解的问题。

现在，他们正在努力更好地理解这些明显不同的受体的功能，特别是在产生谷氨酸盐的神经元上，谷氨酸盐是一种帮助激活细胞的大脑化学物质，已知对认知至关重要。

他们怀疑受体对细胞兴奋性的明显相反的影响可能意味着它们对阿尔茨海默病的发展也有不同的，甚至可能相反的影响。因此，他们正在研究删除和激活这些受体对这些神经元有什么影响，以及这对促进或缓解大脑与年龄和阿尔茨海默病相关的变化以及我们的思考和记忆能力有什么影响。

他们还在研究不同年龄小鼠的受体本身发生了什么变化。

脂联素对神经元具有保护或神经营养作用，有助于神经元的生存、生长、修复甚至再生。它们可以帮助神经元及其连接保持灵活或可塑性，这样我们的大脑就能更好地运作，我们就能继续对环境做出适当的反应，并保持大脑的其他基本功能，如记忆。

PPAR-γ和脂联素的遗传变异以及低血脂联素水平已经与阿尔茨海默病风险增加有关。事实上，大脑中脑脊液中脂联素水平低与阿尔茨海默氏症相关的标志性斑块的增加和海马体的萎缩有关。

根据美国疾病控制和预防中心的数据，阿尔茨海默氏症是美国第六大死亡原因。根据美国疾病控制与预防中心的数据，60岁后可能会出现首发症状，65岁以上的患者人数每五年翻一番。众所周知，肥胖、心血管疾病和糖尿病等代谢紊乱会增加患阿尔茨海默病的风险。事实上，阿尔茨海默氏症有时被称为3型糖尿病，这被认为是由大脑中的胰岛素抵抗引起的。

Lu还研究了抑郁症中的脂联素，并证明了慢性压力如何减少脂肪中PPAR-γ和脂联素。