细胞分子分解表明多个神经疾病的可能治疗

今天(2019年2月11日)发表的研究揭示了一种突变如何导致脆性X染色体，这是最常见的遗传性智力残疾。

威斯康星大学麦迪逊分校韦斯曼中心的神经科学教授、资深作者赵新宇说:“脆性X染色体综合症一直被当作智力残疾的一个模型来研究，因为在理论上它相对简单。”

脆性X患者在学习和语言方面有困难，脾气暴躁，多动，对光和声音极端敏感。脆弱的X基因位于X染色体上，它的突变大约影响4000个男孩和7000个女孩中的一个。

近一半的脆弱X患者也被诊断出患有自闭症。

赵的新研究发表在杂志上自然神经科学表明，当突变时，脆弱的X基因未能产生其独特的蛋白质。结果，脓细胞内部发育神经元的线粒体单位畸形，因此神经元无法创建需要进行通信的分支和接触的必要网络。

赵说，这些机制将脆性X染色体突变与脆性X染色体综合症中严重的智力缺陷联系起来。

通过阻断线粒体的适当形成和功能，脆弱的X突变也可能在若干其他条件下发挥作用。大约2到3％的自闭症有脆弱的X综合征。“自闭症与1,000多个人联系在一起基因“她说。”因为脆弱的X基因与更多的自闭症案例相关，而不是任何其他基因，我们从脆弱的X中学到的东西有助于我们了解自闭症。“

尽管重叠强劲，“直到现在，我们不知道为什么这种突变的基因导致任何一种条件，”赵说。

线粒体长期以来被称为电池的强国，但他们在大脑发展中的其他角色只是逐渐变得明确。健康的线粒体允许神经元创造更多的能量并具有更大的电气活动。线粒体还支持建立树突，轴突和突触，允许的精美联系脑细胞互相交流。

“虽然线粒体在许多疾病中发挥作用，”赵说，“这是第一次线粒体功能障碍已直接涉及脆弱的X综合征。”

Minjie Shen，Lead Author和赵群的博士后研究员，也将未成熟的人神经元移植到小鼠大脑中。因为这些细胞从易碎X患者捐赠的细胞中生长，所以它们携带脆弱的X突变。在这些小鼠中，低水平的脆弱X蛋白FMRP与由多种氧的氧化分子引起的高水平抗氧化应激相关。

“这是人类脆弱的X神经元第一次在任何活的大脑中被研究，”赵说。“所以这些信息比我们在实验室里看到的更与人类神经发展相关。”

在一项令人信服的关于线粒体在脆性X症状中的作用的演示中，赵的研究小组使用了一种化学物质，可以促进线粒体的形成，从而逆转这些老鼠的多动和社会互动受损等行为。

脆弱的X基因获得其功率，因为​​它是控制“下游基因”数十个，甚至数百个的动作的“调节基因”。实际上，脆弱的X蛋白影响了约4％的信使RNA-化合物，即“读取”DNA的遗传模板以模式新蛋白质。

赵说，新研究的中央发现，“是我们发现了第一个可以解释脆弱X中神经损伤的令人信服的机制，这种机制是有缺陷的线粒体。”

她指出，其他发育障碍，包括亨廷顿氏舞蹈病、雷特氏综合征和唐氏综合征，似乎也有线粒体功能障碍的特征。

在神经元在其亲本细胞中区分其亲本细胞之后，在与许多生物学功能至关重要的动态平衡中，将数百或数以千万的线粒体融合在一起。但随着脆弱的X突变，“我们看到线粒体更加零碎，较短而圆而不是长而且管状，由于融合或增加裂变，”赵说。

其结果是神经元的连通性受损，对破坏性氧化剂的抵抗力降低。

“当我们恢复线粒体融合与基因编辑或化合物，我们部分恢复了神经元发展，“赵说。”在小鼠缺乏FMRP的情况下，我们还使用化学处理来救出一些行为赤字。

“这是第一种直接证据，即线粒体功能障碍有助于脆弱的X疾病发病机制，”她补充说，“我希望它将开辟新的调查和新的治疗发展。”

赵说，找到脆性X的机制是找到可能阻止或逆转这种机制的化学物质的第一步。赵说，任何针对这些缺陷开发的治疗方法都可以在出生后使用，也就是神经元开始成熟的时期。

赵说，虽然这项潜在的治疗是几年之后的几年之遥，但目前的研究是当今缺乏治疗的条件。“人类神经科学似乎一直变得更加复杂，但我觉得我们已经建立了一个立足点，使我们能够看到几种严重的神经系统疾病中真正的难度来源。这正是我们作为基本神经科学家的角色。”

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