干扰素调节因子6突变涉及神经管缺陷，包括脊柱裂

作为干扰素调节因子6的基因中的突变（IRF6一项国际研究团队于2019年1月25日在线发表的研究表明，导致唇裂和上颚的唇裂还与脊柱裂等神经管缺陷有关人类分子遗传学。

在胎儿发育的前几周，神经板弯曲，形成一个神经管，一旦融合闭合，就成为胎儿的大脑和脊髓。神经管缺陷，从轻微到严重，其特征是大脑、脊髓或脑膜发育不完全。这些缺陷可能会导致瘫痪，甚至胎儿或新生儿死亡。根据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的数据，影响脊髓的脊柱裂是美国最常见的神经管缺陷，每年影响多达2000名婴儿。

“尽管其高频频率，脊柱滨离迪达仍然是最不理解的结构出生缺陷，”密歇根州立大学的微生物学和分子遗传学，儿科和人类发展副教授Brian C. Schutte表示。ob体育开户网址“有很强的证据表明遗传因素是这种结构性出生缺陷的主要原因，但在大多数情况下，原因是未知的。我们团队的研究是首次发表的研究，证明了基因中的DNA变异IRF6会导致脊柱裂，”舒特说。

更重要的是，研究小组确定了一种机制来解释如何改变IRF6导致神经管缺陷。这种机制的链接IRF6作用于另外两个基因，即转录因子AP2A (TFAP2A）和麦芽头像如3（GRHL3)——这也是神经管、嘴唇和上颚发育所必需的。

“我们都在寻找出生缺陷发生的时间、方式和原因，”优素福·a·库萨(Youssef a . Kousa)补充道，他是儿童国家卫生系统儿童神经病学临床研究员，也是这项研究的主要作者。“我们的主要目标是预防。这篇论文是一个重大的进展，因为我们的团队已经确定了一组基因，可能导致非常常见的出生缺陷类型:颅面缺陷和神经管缺陷。”

科学奥德赛是一个奇妙的例子。当时在舒特实验室工作的库萨正在研究一种新的突变实验模型菌株对味觉发育的影响。但有一天，他拿着一个畸形的临床前胚胎走进舒特的办公室说:“布莱恩，看这个!”

“奇怪的事情发生在生物学中，”Schutte回答说，如果它再次发生，他就会回来。不到两周后，KOUSA回到了几个变形的临床前胚胎，说：“好的，布莱恩。它再次发生了。”

在几个小时内，KOUSA最近发表了最近发表的研究，其中包括类似地影响的临床前胚胎的形象。然后将该对勾勒出与相交的遗传途径相交，因为它们会集思广益，以无数的方式最终以这种特定的表型。最初，他们通过人类遗传研究测试了实验模型中的假设，并最终通过人类遗传研究进行了证实的结果。人类研究只能通过合作进行。Schutte与散落在全国各地的人类遗传研究人员分享了他们的初步观察。那些实验室随后慷慨地同意测试DNA变体是否IRF6与患者神经管缺陷有关这些患者的神经管缺陷是他们在几十年的研究中收集的。

团队发现了这一点Tfap2a那Irf6和Grhl3是神经形成所需的基因调节网络的组成部分。神经形成是一种折叠过程，导致神经管弯曲，然后融合，成为胚胎从大脑到脊髓的神经系统的基础。

“因为在胚胎发生的不同时间和地点，嘴唇、上颚、四肢和表皮的形成也需要这个网络，我们建议Tfap2a-Irf6-Grhl3研究人员写道，网络是多个形态发生过程的基本途径。

干扰素调节因子6在表达量既不过多也不过少的情况下发挥最佳作用。过度的Irf6抑制转录因子活化蛋白2a和粒子状晶体，如3，引起脑脊畸形，其特征的神经管缺陷，其脑位于颅骨外部。违反直接，实验模型太少了Irf6也结束了降低的水平Tfap2a和Grhl3这导致了一个结构性出生缺陷，但在神经管的另一端。

为了检验实验模型的发现是否适用于人类，他们对患有这种疾病的人的样本进行了测序脊柱垫珠三边以及无脑畸形——库萨在实验模型中发现的一种罕见的出生缺陷IRF6人的功能是守恒的。由于这些出生缺陷的遗传复杂性，以及从严重出生缺陷病例中收集样本的固有挑战，许多研究团队被邀请参加了这项研究。

来自斯坦福大学、德克萨斯大学奥斯汀分校、爱荷华大学、德克萨斯大学休斯顿分校和杜克大学的研究人员同意分享来自加州出生缺陷监测项目的珍贵样本，以证明他们的共同合作。从神经管缺陷的遗传基础研究和他们自己机构的样本收集。

库萨补充说:“随着我们在个性化医疗方面做得越来越好，我们可以利用这些信息，有一天帮助家庭了解他们自己的风险和保护因素。”“如果我们能识别出这种遗传途径，我们或许还能对其进行修改，以防止出现恶性肿瘤出生缺陷。例如，产前补充叶酸可以减少出生时患有神经管缺陷的婴儿，但不是全部神经管缺陷对叶酸敏感。这种知识将有助于我们发展基于个别的干预措施。“

---

---