在稀有遗传疾病的痕迹上，科学家揭示了关键免疫调节剂

Scripps研究的科学家发现了一个重要的免疫系统调节蛋白质，原则上可以针对治疗癌症和慢性病毒感染。

科学家们在11月12日出版的一项研究中化学生物学性质，首先确定蛋白质，ABHD12的功能，其缺席导致A稀有遗传疾病有一系列的大脑和神经问题。

研究人员发现，ABHD12通常用作强大的“制动器”免疫系统让它成为有害的过度活跃。工程化的小鼠没有蛋白质具有升高的炎症迹象，并且它们的免疫系统更容易过度反应到病毒感染。

该发现表明，由于其基因的突变版本的人们的缺失可能导致神经系统疾病至少部分地通过过量的免疫活性。它还表明ABHD12可能是促进免疫系统的药物的有用靶标 - 例如通过关闭人们的免疫防御通常持续的癌症和病毒。

“这是对稀有遗传疾病的研究如何揭示在人类生物学中发挥关键作用的途径的一个很好的例子，”Scrips Research的化学生理学部教授和主席研究。

在这种情况下，罕见的疾病是科学家赋予亚焦族（多种病变，听力损失，共济失调，视网膜炎，色素疗法和白内障）的进步性脑，周围神经和眼部问题的混合。自2010年以来，研究人员已知PHARC是由预防ABHD12进行的基因突变引起的。但正常的功能或函数 - ABHD12，并且其缺乏导致疾病的确切原因尚不清楚。

在2013年的一项研究中，Cravatt实验室对缺乏ABHD12基因的小鼠进行了“敲除”，并确定ABHD12蛋白是一种酶，通常可以分解溶血磷脂-脂肪相关分子，包括溶血多糖(一种重要的免疫活性刺激物)。在这项新研究中，Cravatt的团队与Abide Therapeutics的研究人员合作，通过开发一种有选择地抑制ABHD12酶功能的化合物，扩展了他们对ABHD12的研究。

Cravatt说:“我们的想法是使用这种抑制剂在正常的成年小鼠中破坏ABHD12，并将其效果与我们在敲除ABHD12的小鼠中看到的效果进行比较，这些小鼠从来没有这种酶的工作拷贝。”

该团队发现，在成人小鼠中，将ABHD12活性与抑制剂降低导致免疫细胞中的Lyso-Ps升高，称为巨噬细胞，以及脑组织。由于ABHD12-Nockout小鼠中所见，甚至与抑制剂的抑制剂甚至四周治疗似乎只引起轻微的听力缺陷 - 没有像Pharc患者所经历的深刻缺陷。然而，在Scripps Research的免疫学和微生物学系的助理教授John Teijaro的进一步实验中，智能研究部门的助理教授，很明显，ABHD12活性的减少对小鼠免疫系统产生了很大影响。

Teijaro的团队用一种称为淋巴细胞核心炎病毒（LCMV）克隆13的病毒感染了抑制剂处理的小鼠，其可以停用免疫系统的元素，以在其宿主中建立持续的感染。用LCMV克隆13感染的普通小鼠通常具有轻微的症状，但需要很长时间才能清除感染。

Teijaro和他的同事发现ABHD12-基因敲除小鼠与使用ABHD12抑制剂治疗的小鼠一样，这些小鼠的免疫反应在清除病毒方面要活跃和有效得多，而且往往过度。

Teijaro说:“ABHD12抑制或删除后，13克隆感染小鼠的死亡率和肺病理学的提高是显著的。”

这些发现为未来的研究提供了几种可能性。例如，在敲除和抑制剂治疗的小鼠中增强的免疫活性暗示了PHARC的体征和症状可能有免疫学基础。

“现在已知免疫系统在许多脑病中起重要作用，包括诸如阿尔茨海默和帕金森等神经退行性疾病的疾病，”马克卡塔斯州“。“也有暗示自闭症和精神分裂症等发育脑疾病的免疫参与。”

他补充说，如果PHARC被证明部分是由慢性大脑和神经炎症引起的，如果发现得足够早，用抗炎或免疫抑制药物是可以治疗的。

与此同时，针对ABHD12、降低其活性并刺激免疫系统的治疗可能有更广泛的用途。

“在LCMV感染的ABHD12缺失后，我们看到的增强杀伤杀伤剂活性老鼠表示阻断ABHD12可以增强免疫抑制环境中的T细胞应答，例如慢性病毒感染和癌症，“Teijaro说。

“我们当然渴望探索这些可能性，”克拉瓦特说。

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