治疗女性乳腺癌的药物对男性有效且耐受性良好

越来越多的证据表明，批准用于治疗女性乳腺癌的药物也是有效且在男性中耐受性，据最大的现实生活研究尚未调查乳腺癌和两项进一步研究的男性治疗和结果在ESMO 2018（2,3）。

大约每100个病例中就有一个乳房癌症（1％）发生在男性身上。然而，在男性上有很少的前瞻性研究，乳腺癌治疗的临床试验经常被排除在外，因此治疗建议在很大程度上从女性临床试验结果中推断出来。

为了了解更多关于男性乳腺癌治疗的信息，研究人员分析了流行病学策略和医学经济学转移性乳腺癌(ESME MBC)平台在2008年1月至2014年12月期间收集的临床数据。这个国家数据库收集了来自18个法国综合癌症中心的所有新诊断为转移性乳腺癌开始至少一种治疗的患者的真实生活数据。

研究人员检索了数据库中转移性乳腺癌男性患者的数据，并将他们的治疗和结果与女性患者进行了比较。他们在16701名患者中发现了149名男性(0.89%)。男性略大于女性(平均年龄68.1岁vs 60.6岁，p<0.0001)。略高于四分之三的男性(105/149;激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2 (HER2)阴性乳腺癌患者比例略高于女性(65.6%，p=0.0019)。

结果显示，男性转移性乳腺癌患者接受了与女性类似的治疗。只有不到一半的HR+/ her2阴性乳腺癌患者(45/105,42.9%)接受了一线激素治疗:他莫昔芬(20/45)、芳香化酶抑制剂+黄体生成素释放激素(LHRH)类似物(18/45)或其他(7/45)。

他们的中位无进展生存期为9.8个月，与年龄、乳腺癌组织学分级、转移部位和辅助治疗相同的匹配组(13.0个月，p=0.8)相似。

用前线化疗治疗了四分之一的人中有HR + / HER2-乳腺癌（29/105,27.6％）。他们的中位进展生存期也类似于接受化疗的匹配组（6.9个月，6.3个月，危险比1.24,95％置信区间0.69-2.23）。数据库中包含的人口的整个人口的整体生存也与女性的同样类似（41.8个月与34.9个月，P = 0.745）。

来自法国南特西城癌症研究所的研究作者Jean-Sebastien Frenel说:“我们已经报道了转移性疾病患者的最大系列之一，提供了关于他们的管理和不同类型治疗的结果的全面数据。”“我们发现，大多数HR+/HER2转移性疾病的男性接受了一线化疗，约40%接受了激素治疗。大多数接受激素治疗的患者接受他莫昔芬治疗，其余患者接受芳香酶抑制剂治疗。但是很少有患者接受芳香化酶抑制剂和LHRH类似物，尽管一些指南建议他们应该联合使用。”

Frénel报道:“化疗或激素治疗提供的无进展生存期在男性和女性中相似。”就临床意义而言，他建议:“激素治疗应该给予HR+/HER2-的男性转移性乳腺癌不存在内脏危机。”他补充说，肿瘤学家应该意识到芳香化酶抑制剂不应该在没有LHRH类似物的情况下使用。这项研究仍在继续，下一步将评估患者群体中BRCA突变的流行率。

评论ESMO，AGNES JAGER，医疗肿瘤科学家和伊拉斯医学院癌症研究所副教授的调查结果，荷兰说：“最近的一项研究看着肿瘤特征和患有原发性乳腺癌的大型男性的肿瘤特征和结果直到现在，男人的高级乳腺癌的广泛数据缺失。“她补充说：“这项新的研究表明，男女的预后是相似的，因为这是巨大的价值，因为这是我们目前的临床实践。我们目前以与女性相似的方式对待乳腺癌的男性，现在支持数据。”

迈克特指出，虽然对其种类的最大研究，乳腺癌的男性数量仍然很小，数据缺乏先进的疾病，BRAC突变状态和化疗的类型。然而，她说：“更详细的信息和长期随访将表明是否有对男性特定的特征或预后因素，这将使我们将来会改变实践。”

激素治疗

首次前瞻性随机试验的结果显示，男性乳腺癌患者的雌激素水平，促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)加他莫昔芬或芳香化酶抑制剂依西美坦显著降低，但单独使用他莫昔芬在6个月的治疗期后升高。

超过90％的男性乳腺癌患者有HR +疾病。Tamoxifen目前是护理荷尔蒙治疗的标准，但是对男性的疗效和安全有限的数据以及对其他激素阻塞治疗的信息很少。

男性- gbg54试验将55名乳腺癌男性随机分组接受激素治疗，其中三种方案中的一种作为辅助或转移治疗，为期6个月:他莫昔芬(20mg /天);三苯氧胺+促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)(每3个月皮下注射一次);依西美坦(25mg/天)+ GnRHa。

Tamoxifen阻断雌激素从癌细胞上附着在癌细胞上的激素受体，而20颗粒是抑制雌激素合成的芳族酶抑制剂。使用乳腺癌的男性中的GnRH类似物是有争议的，但基于与芳香酶抑制剂或抗抗原组合使用时减少睾酮水平（6）。

ESMO 2018报告的结果显示，单独使用他莫昔芬治疗的男性3个月时雌二醇的中位数水平增加了67%，6个月时增加了41%。相比之下，接受GnRH类似物加他莫昔芬治疗的男性三个月后雌二醇水平下降了85%，接受GnRH类似物加依西美坦治疗的男性三个月后雌二醇水平下降了73%。GnRH类似物加他莫昔芬或依西美坦6个月后雌二醇水平继续下降。这些疗法的耐受性良好，没有安全信号。

研究人员还评估了治疗对患有乳腺癌的生活​​质量和性功能的影响，首次使用验证的调查问卷（老年男性症状规模问卷调查问卷和勃起函数评估（国际指数）的抗ormonation治疗勃起功能）。结果表明，他莫昔芬对患有乳腺癌的男性的健康相关的生命质量或勃起功能几乎没有影响，而GnRH类似物加20世纪7月份的组合对两种措施产生了重大不利影响。

来自德国埃森Klinikum Essen- mitte的第一作者Mattea Reinisch说:“在Male试验中，我们观察到接受他莫昔芬或一种芳香化酶抑制剂和GnRH联合治疗6个月的患者，雌二醇显著稳定下降。当接受芳香化酶抑制剂加GnRH类似物时，外周雌二醇的抑制是男性乳腺癌内分泌治疗获益的必要条件。在他莫昔芬单药治疗组中，雌二醇值增加。这些变化在女性乳腺癌患者身上是已知的，也是预料中的。”

Reinisch补充说:“他莫昔芬单一疗法应该继续作为男性乳腺癌患者的标准激素疗法。副作用是温和的，几乎不会损害性行为。联合GnRH对患者的健康和勃起功能有显著影响。

评论该研究，副教授AGNES JAGER表示：“作者将在这种罕见的研究人口中祝贺随机审判，这一定是一项真正的努力。然而，令人遗憾的是，3个月的雌二醇抑制是令人遗憾的初级终点。虽然知道在不同的内分泌治疗策略中是否随时间改变E2级别的程度是相关的，但据我所知，3个月既不是验证的也不是诊所有用的代理终点，以获得疗效内分泌治疗。“

Jager补充说:“在治疗3个月和6个月后，没有LHRH激动剂的他莫昔芬导致E2水平显著上升，这一发现并不新鲜，尽管这种上升的程度有些出人意料。”但是她提醒说，研究中使用的终点并没有回答男性患者是否应该在他莫昔芬中加入LHRH激动剂的问题，对此还需要进一步的研究。“由于LHRH激动剂对男性的严重副作用和对生活质量的负面影响，明确这一点具有重要的临床意义。”

延长对激素治疗的敏感性

4和6的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDK4/6抑制剂)ribociclib加上芳香化酶抑制剂曲唑有类似的安全性和耐受性作为一线治疗的男性人力资源+ / HER2 -晚期乳腺癌的女性,根据国际三期试验的初步结果报道ESMO 2018(7)。

大多数HR +乳腺癌的患者随着时间的推移对激素治疗抵抗，因此对寻找治疗延长或恢复敏感性有很多兴趣。抑制CDK4 / 6已被鉴定为克服或延迟高级HR + / HER2-乳房的激素治疗的潜在目标。

CDK4 / 6抑制剂核酸核酸核酸核酸核酸核酸核苷酸用于治疗患有HR + / HER2-先进的乳腺癌的绝经后妇女的芳香酶抑制剂，他们没有根据试验的试验结果的先进乳腺癌治疗未来治疗，显示出明显延长进展生存。然而，男性没有被列入研究中。

国际拼装1试验包括20名男性，HR +，918名患者中的Her2晚期乳腺癌，入学人员在数据截止前完成56天的后续行动或停止。它们在开放标签的基础上用核心杆菌（每天600毫克，3周，/ 1周休息3周）加仑唑（2.5mg /天）。男性患者还接受了伴随的Goserelin（每28天每28天植入3.6mg皮下植入物）。在第一次患者首次访问安全性和耐受性的主要结果后，预先计划的临时分析约15个月。

ESMO 2018报告的结果显示，男性中最常见的不良事件是热冲洗（30.0％），中性粒细胞病（20.0％）和便秘（20.0％）。3级严重程度或更高的中性粒细胞病（4名患者，20.0％），增加丙氨酸氨基转移酶（2名患者，10％）和增加的氨基转移酶（1例，5.0％）。QT延长不常见，发生在3名男子（15.0％），所有事件中都是1或2级。

略超过三分之一(35.0%)的男性由于不良事件需要减少或中断剂量，而有两名男性停止服药治疗由于不良事件。

“我们可以在这个男性的亚群中得出结论，男性中核细胞的耐受性和预期毒性与女性没有什么不同。这增加了我们对与女性的大型试验中获得的数据的信心，以翻译结果和适用性对男人，“领导作者Claudio Zamagni，乳房和妇科医学肿瘤，Sant'orsola Malpighi医院，意大利博洛尼亚，博洛尼亚·莫尔佩尔山脉荷尔蒙治疗加核核苷酸的组合应被视为对男性转移性HR + Her2-乳腺癌的患者的一种选择，“他建议。他指出，这是评估男性CDK4 / 6抑制剂的安全性的研究，添加该效率数据将在未来的长期随访中报告。

在评论这项研究时，副教授Agnes Jager认为局限性在于报道时的数量少和缺乏疗效数据。她说:“正如预期的那样，除了中性粒细胞减少的流行率外，与之前发表的女性毒性数据相比，安全性没有重大差异。”在MONALEESA 2研究中，与女性乳腺癌患者相比，这种情况较少发生(3/4级:男性20.0%，女性59.3%)。

Jager建议，如果类似的结果在其他研究中显示，这可能是有趣的从机械的观点。“一种解释可能是骨髓中有一种性别依赖的毒性效应。或者，它可能反映了男性和女性血浆中不同浓度的核糖体嘧啶。”如果是这样的话，人类的疗效可能会更低。她继续说:“第一步是比较在complete研究中男性和女性之间的结果，以及与其他女性研究的交叉比较。”

瑞士沃多瓦大学中心医院的斯蒂芬·齐默尔曼博士总结了这三项研究:“男性乳房癌症患者从内分泌治疗中获益的程度似乎与女性相似。此外，这些研究结果补充了目前的文献，表明添加GnRH类似物可能改善单独使用他莫昔芬，但需要有临床终点的研究。最后，迫切需要探讨的是，那些已被证明在延缓女性内分泌治疗耐药性方面有效的策略，在患有高级内分泌治疗的男性中进行乳腺癌包括CDK4/6抑制剂。”

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