预防关节退变

在软骨发育过程中，软骨细胞分泌细胞外基质(ECM)并嵌入在相同的环境中。在进行性关节疾病中，如骨关节炎(OA)，该过程的失调可导致ECM退化。在最近的一项研究中，Eun Kyung Song及其同事检查了OA患者的软骨样本，发现样本中分泌的整合素-β样1 (ITGBL1)(软骨发育过程中表达的一种整合素抑制蛋白)表达减少。ITGBL1蛋白的缺失减少了ECM沉积，导致软骨损伤。相反，在手术诱导的骨性关节炎小鼠模型中，该蛋白的过表达可以防止膝关节退行性变。该研究确定了一个调节整合素信号的靶点，具有治疗骨性关节炎的潜力。研究结果已发表在科学转化医学．

软骨细胞在发育和成熟过程中不断与周围的ECM相互作用并重塑。在软骨形成(软骨形成)整合素-ECM的调控方式不同。在类风湿性关节炎和骨关节炎中，整合素信号是导致关节破坏的分解代谢反应的关键。软骨细胞在富含ecm的环境中调节整合素信号的固有能力仍然知之甚少。在这项研究中，研究人员发现发育中的软骨细胞在特定阶段表达Itgbl1(整合素-β样1)基因，以抑制整合素信号通路并促进软骨形成。与细胞质中整合素抑制剂不同，ITGBL1通过物理分泌与整合素相互作用并下调其活性。在骨关节炎患者中，Itgbl1在受损关节软骨中的表达明显降低。相比之下，异位Itgbl1的表达可以保护关节软骨，使其在半月板内侧(DMM)诱导的OA小鼠模型中不稳定。结果表明，ITGBL1信号通路是防止破坏性软骨疾病的潜在机制。靶向ITGBL1可以通过调节人类疾病中的整合素信号产生潜在的治疗结果。

ecm驱动的信号传导过程是破坏性的病理生理学所必需的软骨疾病．ecm -软骨细胞之间的相互作用主要由整合素介导;ECM分子的异二聚体受体，包括纤维连接蛋白、胶原蛋白和层粘连蛋白。各种亚单位整合素-α和整合素-β由软骨细胞表达。过程中整合素表达谱受到动态调控chondrogenic分化而且骨关节炎的发展．目前，对于发育和成熟的软骨细胞如何动态调节整合素信号，以及整合素对软骨形成产生负面影响的潜力，人们的了解有限。

ITGBL1蛋白最初被称为十个β整合素EGF”(表皮生长因子)样重复结构域“由于它的二级结构。最近的研究表明，蛋白质的作用癌细胞迁移而在肝纤维化．在发育中的动物中，ITGBL1的分子功能尚未得到研究。在包括非洲爪蟾(蛙)、小鼠和人类在内的脊椎动物中，ITGBL1的功能高度保守。在OA患者受损的关节软骨细胞中，ltgb1的基因表达减少。作者使用手术诱导的OA小鼠模型，在研究中显示ITGBL1对关节软骨OA发展的保护作用。

作者进一步探讨了该蛋白在人骨髓间充质干细胞(hBMSCs)成软骨分化中的作用机制。在实验中，作者通过RT-PCR揭示了Itgbl1基因在软骨性hBMSCs分化过程中表达逐渐增加。当小干扰RNA介导的Itgbl1在hBMSCs中敲低，随后诱导软骨发生时，Itgbl1基因的表达有效降低。通过免疫染色观察结果，对照组hBMSCs正常沉积软骨ECM，而敲低Itgbl1则减少了软骨ECM和胶原蛋白表达。

随后的研究证实了ITGBL1对a型关节炎发展的保护作用小鼠模型体内。ITGBL1缺失引起关节软骨oa样损伤，通过抑制整合素-α5β1活性部分恢复。结果与之前的研究一致，即软骨细胞特异性缺失整合素α 5受到保护针对办公自动化发展。作者将整合素α 5抑制剂ATN-161应用于显示OA损伤的动物模型。虽然没有观察到oa样损伤的完全恢复，但恢复的缺乏归因于ATN-161未抑制的其他类型的整合素的激活。

除了靶向软骨细胞，碎片化的ECM分子还引发了其他细胞的炎症反应。这些细胞包括滑膜成纤维细胞、巨噬细胞和免疫细胞炎症条件比如类风湿关节炎。在关节炎的发展过程中，许多整合素亚基在各种细胞类型中动态表达。由于整合素抑制剂的亚型特异性，减少来自所有细胞类型的整合素介导的破坏性信号是非常具有挑战性的。

目前，骨性关节炎患者越来越多，但大多数治疗方法只是缓解症状，没有得到批准的药物来有效恢复受损的软骨。研究发现，骨性关节炎患者软骨细胞中Itgbl1的表达水平下降。在动物模型的体内研究表明，ITGBL1在软骨发育中起作用，积极维持软骨并保护其免受破坏信号的影响。与其他几种生物形式的整合素抑制剂不同，ITGBL1通过与整合素物理相互作用来减少整合素信号。ITGBL1蛋白的独特功能，以及它作为整合素分泌抑制剂的作用，为治疗破坏性软骨疾病和整合素介导的人类疾病指明了新方法。

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