线粒体DNA的变化控制了核DNA突变在心肌病中的表达

DNA
信用:CC0公共领域

线粒体内DNA的差异,细胞内的能量结构,可以确定核DNA突变引起的心脏病的严重程度和进展。一项新的研究发现,当核DNA(NDNA)突变与小鼠中的线粒体(MTDNA)的不同温和变体组合时,心脏病的严重程度明显不同。一种MTDNA变异显着恶化心脏病,而另一个MTDNA变体赋予了心脏损伤的保护。

对这些基因相互作用的更深入的了解可能最终允许改进对心肌病患者的诊断和治疗失败。

“当人们想到遗传变化时,它们最常考虑核DNA-核DNA的突变和变异 - 细胞核中的熟悉基因,”线粒体和表观脑治疗中心主任的研究领导者Douglas C. Wallace。费城儿童医院。“但线粒体中的DNA可能对疾病症状产生深远的影响,这取决于它如何与核DNA相互作用。这项研究描绘了在心肌病发展中的一些过程中的一些过程。”

华莱士及其同事,包括第一作者Meagan J. McManus,Ph.D.,也来自Chec,在线论文2018年8月30日在线纸张中的工作细胞代谢

与许多其他代谢性和退行性疾病一样,心肌病(一组以心肌渐进性衰弱为特征的疾病)可以进展缓慢或变得非常严重,甚至在具有相同致病突变的患者中也是如此。由核基因突变引起的心肌病就是一个例子ANT1。“这种广泛的表型变异性不明通过经典孟德尔遗传学的管理原则解释”,“麦克马谟说。“由于MTDNA以自己的规则扮演,这可能是这种遗传难题的遗失作品。”

McManus补充说,这种变异性的线索来自a2013年的研究在哪个华莱士及其同事展示在宾夕法尼亚州由隐性nDNA突变引起心脏病的门诺派家族中,mtDNA变异与心肌病进展相关。科学家们发现了疾病进程和线粒体dna单倍群之间的联系,线粒体dna单倍群是反映人类祖先迁徙的古老谱系,这是华莱士在线粒体遗传学的先驱生涯中长期以来的研究重点。

然而,这种临床相关性并没有提供结论性证据,即MTDNA确定的NDNA表达性 - 突变施加与健康相关效果的程度。为此目的,研究团队开发了MTDNA的特定变化的鼠标模型,并跨越了它们Ant1-老鼠,它的基因相当于人类ANT1突变涉及心肌病。

一个MTDNA变体在基因中的氨基酸25(p至L)变化ND6ND6P25L.);另一种mtDNA变体的氨基酸421 (V到a)发生了变化细胞色素氧化酶细胞色素氧化酶V421A)。在分离中,每个线粒体变体对小鼠的心脏功能仅对心脏功能轻微影响,但它们在与核基因突变与核基因突变相互作用时显示出惊显不同的效果。

Ant1-有线粒体dna的动物ND6P25L.变种迅速衰老并死于心力衰竭,而患有MTDNA的动物细胞色素氧化酶V421A变体活得更长,心脏功能更好。研究小组随后在分子水平上研究了这种关系的基础。有趣的是,线粒体dna变异使线粒体的形状和大小向相反的方向变化。当与nDNA结合时Ant1- ,MTDNA赋予的形态变化与各自的功能后果一致。Ant1- 小鼠ND6P25L.变体具有较小,异常的线粒体,增加年龄依赖性能量下降。ant1-小鼠细胞色素氧化酶V421A变体具有较大的线粒体,更好的健康和生存。

考虑到mtDNA变异决定了心肌病表型的严重程度,下一个问题是mtDNA变异是否也可以解释与年龄相关的症状发作。麦克马纳斯说:“在正常的衰老过程中,我们的细胞失去清除和替换有缺陷的线粒体的能力,这可能导致线粒体dna损伤增加,突变积累。”“为了确定是否如此,我们测量了所有mtDNA- ndna组合株在整个生命周期中的体细胞mtDNA突变水平。这种相关性实际上是完美的:体细胞突变率预测了心肌病的严重程度和死亡率。”因此,体细胞mtDNA积累可以考虑延迟发作和渐进的年龄依赖性病程。

虽然需要进行后续研究来确定动物中发现的发现程度如何预测人类的类似过程,但目前的研究提供了一种新的动物模型,以进一步调查可能的未来临床治疗方法。举一个例子,有一些迹象表明生理中的异常情况ND6P25L.-Ant1- 小鼠可包括线粒体融合中的缺陷(一种线粒体适应应力的方式,在自噬中,细胞的正常清理过程。如果是这样,未来具有相应遗传风险的心肌病患者可能会受益于促进这些功能的未来治疗。

“这项研究证明mtDNA变异可以解释经典孟德尔病基因看似异常的行为。因此,鉴定线粒体DNA变异应该是核DNA疾病研究的重要补充。”Wallace总结道。“这一发现可能为开发新的策略提供机会,以治疗心脏病,以及可能受核基因和线粒体基因相互作用影响的其他疾病。”


进一步探索

一项新的研究揭示了致命的遗传疾病是如何遗传的

更多信息:Meagan J.Mcmanus等,线粒体DNA变异决定了导致心肌病的核DNA突变的表达和进展,细胞代谢(2018)。DOI:10.1016 / J.CMET.2018.08.002
信息信息: 细胞代谢

由...提供费城儿童医院
引用:线粒体DNA的变化控制核DNA突变如何在心肌病(2018年9月11日)从//www.puressens.com/news/2018-09-mitochondrial-dna-nuclear-mutations -cardiomyopathy.html中检索核DNA突变
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