使用3-D组织工程的告别平面生物学 - 解决传染病

在一篇新的综述文章中，ASU生物设计微生物学家和组织工程师Cheryl Nickerson, Jennifer Barrila和同事讨论了三维组织培养模型的发展和应用，因为它们与传染性疾病有关。他们将这些模型描述为研究宿主-病原体相互作用、感染性疾病机制和抗菌药物开发的预测性临床前平台。

题为“在微环境的上下文中建模主机病原体相互作用：3-D细胞文化的审查是迄今为止最全面的覆盖范围。该出版物详细探讨了人肠3D组织培养模型的历史，开发和应用作为预测替代平台，以研究宿主微生物相互作用，导致感染和疾病，并在毒品和疫苗发现中绘制未来创新的课程。

在该领域的先驱，Nickerson是第一个应用3-D组织培养模型来研究细菌引起的感染。该领域的研究人员的最终目标是开发全功能，个性化和预测的组织模型系统，以了解健康与传染病之间的过渡，以弥合药物发现中的差距。实际上，缺乏生理相关的人体组织模型研究疾病过程是临床试验中药物失败率的关键贡献因素。

在审查中,缺乏代表性和人体组织的实际模型,研究宿主的相互作用导致了一种范式转移的研究传染病在实验室对使用的三维细胞培养模型能够真实地模拟关键方面本地组织的结构和功能。尽管进行了广泛的研究，但许多病原体没有可用的疫苗或疫苗不足。这些因素包括引起腹泻、结核病、艾滋病等疾病的病原体在世界范围内造成发病率和死亡率的主要原因，其中许多是耐多药的，还有一些是生物恐怖分子的潜在工具。

迫切需要开发组织的3-D模型，使其在结构和功能上与天然组织相当，可用作传染病模型。这些模型更好地复制了宿主和病原体在体内自然微环境中的相互作用，从这些模型中获得的见解为了解感染机制提供了有价值的见解，并有助于设计针对广泛疾病的更有效的疫苗和治疗剂。

病原体和细胞它们感染的组织在一个复杂的三维世界中相互作用。科学家们希望更好地了解这些相互作用，以对抗疾病，但传统上，对病原体-宿主相互作用的研究是通过检查细菌、病毒和其他入侵者与生长在平面二维(2-D)表面作为单层的宿主细胞之间的相互作用来进行的。虽然这些研究提供了丰富的信息，但人们越来越认识到，许多病原体-宿主事件在二维模型中不能准确地复制。

Nickerson的多学科团队致力于重现体内关键的细胞、生化和物理组织微环境，以实现传染病预测建模，包括三维组织结构、多细胞复杂性(包含免疫细胞)、机械力、病原体和共生体(微生物组)。她的团队建立和表征了多种三维组织培养模型，并将其应用于传染病研究的预测平台，为如何通过使用适当的、生物学上有意义的三维模型来推进微生物发病机制的研究提供了具体的例子。他们的研究表明，与二维单层膜相比，三维模型以关键的方式应对病原体、毒素和抗菌素的挑战，更准确地反映了体内的过程。

Nickerson是免疫疗法，疫苗和病毒治疗（BCIVV）和ASU生命学院的教授，Barrila，Lead Author和Bcivv的助理研究教授加入了他们的BioDesign同事，互先生的同事加入，Jiseon Yang，Karla Franco，Seth Nydam，Rebecca Forsyth，Richard Davis和Sandhya Gangaraju。

这项研究还依赖于一个国际研究团队，包括比利时根特大学的Aurélie Crabbé;C.美国宇航局约翰逊航天中心的马克·奥特;匹兹堡大学的卡洛琳·科因;以及劳伦斯伯克利国家实验室的米娜·比塞尔。

邀请审查最近出现在ASM杂志中感染和免疫。

“通过模拟人体固有组织的结构和功能，三维组织模型是强大的工具，可作为下一代平台，揭示传染病的新基本原理，简化疫苗/治疗方法的发现，预测人类将如何对疫苗和其他治疗方法作出反应，并增加疫苗开发中最昂贵的部分——人类临床试验的成功可能性，”Nickerson说。“此外，从患者样本创建这些模型的能力为个性化医疗提供了令人兴奋的潜力。”

根据巴勒拉的说法：“过去几年，我们看到了来自现在使用各种三维模型的传染病社区科学家爆炸的论文，以使人类健康有益的新发现。我们的目标该评价是突出这个令人兴奋的研究，并讨论在造型人体组织时考虑的关键因素。我们还包括一个简短的历史视角，帮助新的科学家在癌症等其他领域的富3-D型造型的丰富历史意识到生物学，让他们能够利用这些过去的发现来告知他们正在进行的研究。“

许多类型的病原体倾向于粘膜表面衬里的肠道作为分期点，他们的感染攻击。然而，这种组织已经进化出了复杂的机制来阻止这种攻击。这包括一个复杂的三维结构、许多不同的细胞类型(每一种细胞类型都适用于特定的组织功能)、物理力(流体剪切和拉伸/蠕动)、大量的抗菌化合物、氧气梯度和体内最大的微生物群。

在不断的军备竞赛中，病原体适合特定的主体结构，并试图利用主机防御机制的缺点。这种入侵者能够监测pH，温度，氧气，营养，激素，炎症和物理力的条件，以确定激活感染过程和毒力的最合适的时间和地点。

在实验室中再现这些事件的相关细节一直是组织工程领域的一个主要挑战，特别是组织微环境的时空特性，目前已知对感染机制至关重要。由于组织在我们体内的三维环境中发挥作用，如果仅仅通过传统的使用作为平面的二维单层细胞来研究感染过程，就会失去很多这一重要信息，并可能改变宿主细胞和微生物的行为。

本综述提供了对三维人类肠道的三种最常用技术的深入检查，是传染性病原体的主要门户网站以及共生微生物群的重要地位（Microbiome）。这些技术是旋转壁容器（RWV）生物反应器，水凝胶嵌入式模型（有机体）和芯片器官。总的来说，这些模型系统提供了一种更生理的相关和预测框架，用于研究宿主，微生物及其局部微环境的交叉处的传染病机制和抗微生物疗法。审查介绍了使用这些模型来询问宿主病原体相互作用和传染病机制的开创性研究，并在适当的历史背景下呈现这种文献。

由于没有一个模型是完美的，本文还强调了这些先进模型系统的固有优势和局限性。例如，虽然这三种技术都能使细胞自我组装成三维组织样结构，并自动分化成通常在肠道中发现的多种上皮细胞类型，但目前只有RWV生物反应器和芯片上的器官结合了物理力(例如流体剪切和/或拉伸)，分别)进入他们的细胞培养技术。

审查还强调宿主细胞及其入侵者只是演员的复杂集合的一小部分。除了上皮细胞（例如，免疫细胞，神经细胞，肌细胞和血管系统）之外的许多细胞类型具有在感染过程中发挥重要作用，以及这些细胞周围的复杂的微环境。在宿主和致病细胞上施加的物理/机械力也是介导感染和防御的富含细胞通信网的一体的一部分。

身体丰富多样化的支持性或共生生物，共同称为微生物组，也是介导宿主病原体反应的关键因素。这些包括各种细菌，病毒，古痤疮和真核细胞。在整个身体上，超过一千种不同的物种仍然繁忙，提供了许多形式的必要支持，包括通过病原体的定植保护宿主细胞。

虽然在所有模型系统中尚未获得全面的3-D架构，多细胞和生物化学复杂性以及通常在父母组织中发现的机械力阵列，但正在进行的研究进一步增强这些特征，并加上患者特异性的研究免疫细胞和粪便微生物组，达到血管化和支配。这些是下一步模型更好地推动复杂的进步组织微生物病原体在体内自然遇到的微环境。

审查进一步强调，宿主 - 病原体相互作用的3-D建模仍处于其形成阶段，许多问题未得到应答。因此，这种模型的持续多学科发展为希望更深刻地了解，对感染和疾病的潜在动态进行更深刻的了解，这将推动基础研究发现和改进的治疗和预防策略。

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