癌细胞通过隐藏指示性标记来逃避免疫治疗，从而提示如何阻止复发

利用免疫系统治疗癌症在一些患者身上显示出了巨大的希望，但对许多人来说，这种反应并不能长期持续。为了找出原因，弗雷德·哈钦森癌症研究中心的科学家们正在使用一项新技术来观察癌细胞在免疫治疗的压力下是如何变化的。

在9月24日发表的一项研究自然通讯，研究人员使用了一种新开发的方法来测量单个分子细胞深入分析默克尔细胞癌(一种罕见的皮肤疾病)患者对联合免疫疗法的反应癌症由一种常见病毒引起。

“20%的默克尔细胞患者对免疫治疗有初始反应，但随后复发，原因尚不清楚，”第一作者，Fred Hutch的高级研究员Kelly Paulson博士说。“了解复发的原因使我们能够设计出长期控制肿瘤的免疫疗法，使癌症成为一种更慢性的疾病。”

保尔森和Fred Hutch的助理成员、资深作者Aude Chapuis博士研究了两名最初对联合疗法有反应的患者的癌细胞，该疗法结合了检查点抑制剂来加速免疫系统和t细胞疗法，能够趋近并杀死癌细胞。T细胞疗法包括从患者体内取出T细胞，在实验室中繁殖细胞，然后将其注入患者体内。

起初，癌症因治疗而萎缩。

“我们看到两个病人的癌症几乎完全消失了，”保尔森说，他在弗雷德·哈奇的临床护理合作伙伴西雅图癌症护理联盟照顾病人。“癌症正在缩小，当我们进行活组织检查时，我们看到T细胞实际上进入了癌症，并帮助调解了这种消退。这很令人兴奋，病人们都很好。”

一名患者从差点住进临终关怀院到重返工作岗位，但在他的T细胞注入大约两年后，他的腿上出现了一个看起来像虫子咬伤的地方。

“结果是转移性默克尔细胞癌，”保尔森说。“它生长得很快，经过活组织检查，不久之后就出现在多个地方。”

在第二个病人中，癌症复发了，但在一个孤立的地方。疫情仍在控制之中，没有进一步传播。

在这两名患者中，疾病卷土重来的原因尚不清楚。在华盛顿大学的Paul Nghiem博士、Fred Hutch的Jason Bielas博士和Raphael Gottardo博士的合作下，研究人员使用了一种叫做单细胞RNA测序的技术，仔细观察T细胞、肿瘤细胞和肿瘤微环境中所有其他细胞的分子变化，看看发生了什么变化。

保尔森说:“通过这样做，我们能够看到肿瘤对T细胞有特异性的隐藏。”

肿瘤能够通过移除允许T细胞找到癌细胞的三个基因中的一个片段来做到这一点。人类白细胞抗原(HLA)这三个基因通常同时关闭或打开。传统的方法是将HLA作为一个群体来测量，这使得被关闭的一个基因无法被检测到。但单细胞RNA测序显示，只有一个HLA三重奏被隐藏肿瘤；如果没有那一块癌症细胞T细胞看不到，肿瘤又回来了。

保尔森随后想看看这个问题是否能得到解决。她培养了其中一名患者的细胞，并应用了已经在临床用于其他癌症的药物，使癌症标志物重新启动。

最终，研究结果可以告诉人们，当人们从最初的免疫治疗中复发时，应该使用哪种治疗组合。研究人员正在测试这些组合。

“这绝对是启示性的，”Chapuis谈到这些发现时说。“我们不知道这些是怎么回事病人他们的癌症是如何复发的。现在我们能够了解哪里出了问题，这给了我们一种修复它的方法。很明显，我们需要多管齐下的方法，而不仅仅是让癌症逃脱的一把匕首。”