脑细胞中的pH不平衡可能有助于阿尔茨海默病
约翰霍普金斯医学院的科学家们说，他们在实验室培养的老鼠脑细胞(被称为星形胶质细胞)中发现了新的证据，证明阿尔茨海默氏症的根源之一可能是核内体(细胞中穿梭的营养物质和化学物质)内酸碱或ph化学物质的失衡。
星形胶质细胞的工作清楚所谓淀粉样β蛋白的神经元之间的空间,但几十年的证据表明,如果清算过程出错,淀粉样蛋白堆积在神经元,导致淀粉样斑块特点和神经细胞变性的特点memory-destroying阿尔茨海默氏症。
这项新研究于6月26日在线发表美国国家科学院院刊该研究还报道说，科学家们给ph不平衡的小鼠细胞注射了组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂药物，这些细胞被改造成一种常见的阿尔茨海默病基因变异。该实验成功地扭转了pH问题，提高了淀粉样蛋白清除能力。
HDAC抑制剂由美国食品和药物管理局批准用于某些类型的血液癌症的人，但没有阿尔茨海默氏症的人。他们注意到，大多数HDAC抑制剂不能穿过血脑屏障，这是直接使用脑疾病药物的重大挑战。科学家们表示，他们计划额外的实验，看看HDAC抑制剂是否对来自阿尔茨海默氏症患者的实验室增长的星形胶质细胞具有类似的效果，并且有可能设计能够穿过屏障的HDAC抑制剂。
然而，科学家谨慎，即使在这些实验发生之前，需要更多的研究来验证和解释之间的精确关系淀粉样蛋白和阿尔茨海默病，影响全世界估计的5000万人。迄今为止，没有治愈和没有药物可以预测或易于预防或逆转阿尔茨海默病的症状。
约翰霍普金斯大学医学院生理学教授Rajini Rao博士说:“当阿尔茨海默氏症被确诊时，大部分神经损伤已经完成，想要逆转疾病的进展可能为时已晚。”“这就是为什么我们需要关注阿尔茨海默氏症最早的病理症状或标记，我们知道，早在认知衰退开始之前，核内体的生物学和化学作用就是一个重要因素。”
近20年前，约翰霍金斯和纽约大学的科学家发现内皮肌，渡轮在细胞内的圆形隔间，在注定的人的脑细胞中较大，更丰富，以发展阿尔茨海默病。RAO说，这暗示了可能导致神经元周围地区淀粉样蛋白蛋白积累的潜在问题。
为了将货物从一个地方运送到另一个地方，核内体使用伴侣蛋白——与特定货物结合并将它们从细胞表面来回运送的蛋白质。这种结合是否以及如何发生取决于适当的pH水平内部组合这是一种微妙的酸碱或酸碱平衡，它使核内体浮到表面，并滑回细胞内。
嵌在核内体膜内的是一些蛋白质，它们将带电的氢原子(即质子)穿梭于核内体内外。核内体中质子的数量决定了它的pH值。
当核内体中的液体变得太酸时，货物就被困在细胞深处的核内体中。当核内体含量更碱性时，这些物质在细胞表面停留的时间太长。
为了帮助确定这种pH值失衡是否会发生在阿尔茨海默氏症中，约翰霍普金斯大学的研究生Hari Prasad搜索了阿尔茨海默氏症的科学研究，寻找患病大脑中与正常大脑相比降低的基因。将15名阿尔茨海默病患者的大脑数据集与12名正常大脑进行比较，他发现100个最频繁下调的基因中有10个与细胞内的质子流有关。
在另一组脑组织中，来自96人的Alzheimer病和82个没有它，内体的质子梭的基因表达，称为NHE6，与患有正常大脑的人相比，人们的疾病中的人们较低约50％。在从患有阿尔茨海默病的人生长的细胞中，在携带人类阿尔茨海默病基因变异的小鼠星形细胞中，NHE6的量约为正常存在的量细胞。
为了在不破坏星形胶质细胞的情况下测量核内体内的pH平衡，Prasad和Rao使用了pH敏感探针，该探针被核内体吸收并根据pH水平发光。他们发现含有阿尔茨海默病基因变异的小鼠细胞系比不含该基因变异的细胞系(平均pH值为6.21)具有更多的酸性核内体(平均pH值为5.37)。
Rao说:“如果没有正常功能的NHE6，核内体就会变得过于酸性，并在星形胶质细胞内逗留，从而逃避清除β淀粉样蛋白的职责。”
虽然在患上散发性阿尔茨海默病的人身上，NHE6可能随着时间的推移而发生变化，但NHE6遗传突变的人在婴儿期就会出现所谓的克里斯蒂安森综合征，并会出现快速的大脑退化。
Prasad和Rao还发现了一种叫做LRP1的蛋白质淀粉样蛋白β蛋白在星形胶质细胞外，并将其传递到核内体，其在实验室培养的小鼠星形胶质细胞表面的含量只有人类基因变体APOE4的一半，APOE4通常与阿尔茨海默氏症有关。
为了寻找恢复NHE6功能的方法，Prasad搜索了酵母研究数据库，发现HDAC抑制剂倾向于增加酵母中NHE6基因的表达。这种基因在包括苍蝇、老鼠和人类在内的所有物种中都非常相似。
Prasad和Rao测试了九种类型的HDAC抑制剂，与APOE4基因变体设计的小鼠星形胶质细胞的细胞培养物上。广谱HDAC抑制剂对与小鼠星形胶质细胞相关的水平增加了NHE6表达，所述小鼠星形胶质细胞没有阿尔茨海默基因变体。他们还发现HDAC抑制剂校正了内体内的pH不平衡并恢复了LRP1至星形胶质细胞表面，导致淀粉样蛋白β蛋白的有效间隙。
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