抑制NF-kB改善心脏功能在杜氏肌萎缩症的小鼠模型
杜氏肌营养不良症(DMD)是一种具有破坏性的遗传性疾病,损害心脏和骨骼肌的发展。小时候DMD患者逐渐失去移动,获得呼吸和心脏衰竭在青年和屈服于疾病的35岁。直到最近,还没有有效的治疗这种疾病的特点肌肉发展。临时FDA批准的第一个DMD的治疗(eteplirsen)和改进的疾病管理策略DMD患者的寿命延长和扩展模式研究领域的后期结果如心肌病(心力衰竭)。
总的来说,对DMD心肌病的机制,特别是各个信号通路如何为其发展作出贡献。突破8月24日发布的研究报告,2018年自然通讯由一个大型跨学科团队的南卡罗来纳医科大学的(音乐)和俄亥俄州立大学的研究人员发现了一个意想不到的机制造成了DMD心肌病。团队是由丹尼斯•Guttridge博士,在音乐的儿科教授Darby儿童研究所的主任和副主任转化科学目的就是癌症中心。ob体育开户网址
“理解心肌病是一个重大成就”Guttridge解释道。“大约95%的患者肌营养不良蛋白基因突变(如引起demand media)发展心脏衰竭和25%的患者死于它。我们已经更好地管理病人使用呼吸器和与其他类型的保健,他们活得更久,但延长生命也被认为给他们的心更大的压力。所以,心失败需要考虑整体管理的这种疾病。”
团队曾专注于NF-κB转录因子骨骼肌与他人,表明它调节生理分化、生长和新陈代谢和病理生理(恶病质,萎缩,萎缩症)骨骼肌生物学的各个方面。他们发现抑制NF-κB功能改善营养不良的肢体和隔膜的肌肉和减少炎性损伤奠定了基础调查NF-κB DMD作为一个潜在的治疗目标。
“我们一直使用骨骼肌作为一个平台去了解NF-κB,“Guttridge解释道。“我们知道它使炎症和DMD炎症组件,然后我们开始观察它在DMD。也有一些证据表明,在心力衰竭NF-κB扮演一个角色,但结果各不相同,根据类型的心脏疾病,表明它可能在各种心脏条件不同。所以,我们开始想知道它可能导致心肌病DMD。”
使用鼠标的DMD模型(mdx),这个团队首先证实NF-κB,的确,在这种疾病引起心脏功能障碍。具体地说,他们的第一组实验表明,心肌细胞NF-κB损害心脏压力应对该项。这是第一个证据证明cardiomyocyte-derived NF-κB信号有助于促进营养不良的心脏功能障碍。
他们的下一个实验发现,心肌细胞NF-κB虽然不是所需的mdx小鼠心脏纤维化或肌细胞损伤的发展,还有助于心脏功能障碍。问题就变成了“如何?”Published evidence indicated that genes related to calcium were enriched in the absence of NF-κB. The team followed this proposed link between NF-κB and calcium using microarray analyses to compare the hearts of NF-κB knock-out mice (mdxHRTΔIKKβ) with littermates that had intact NF-κB (mdxIKKβf/f).
他们发现,心肌细胞NF-κB消融规范化处理和显著增加钙钙基因表达。
采取更广泛的看整体基因表达模式在瘠薄心中缺乏NF-κB,他们发现它发挥了以前未报告的功能作用作为全球阻遏mdx的心。
“这种机制是意想不到的,”Guttridge说。“我们认为切除途径时,全球将下调基因表达模式因为NF-κB应该是一个催化剂。令人惊讶的是,我们看到了opposite-about 75%的基因调节。这告诉我们,NF-κB作为转录抑制因子”。
团队的下一个系列的实验发现,尽管NF-κB激活在瘠薄的心,这不是发挥典型作用直接转录激活因子,而是是耗尽H3K27ac调节染色质构象。减少的染色质标记表明,有一种压抑基因表达。反过来,这种损耗,压抑Slc8a1基因,编码NCX1蛋白质。这是摩擦——NCX1维持体内平衡钙中扮演着关键角色在多种细胞类型,包括肌肉。
“当我们挖的更深层次的发现和什么基因如何压抑,我们看到的大多是像Slc8a1 calcium-handling基因。没有适当的动员钙,心脏不正常合同,“Guttridge说,“原因NF-κB充当阻遏的钙基因现在很多道理。”
而据悉,瘠薄的心是由干扰引起的病理的钙稳态,确切的机制推动这种破坏以前没有探索。此外,这些发现对于心力衰竭的治疗具有重要意义在多种条件包括糖尿病和缺血再灌注损伤。也许最重要的是,这些发现强调,针对NF-κB可以造福两骨骼和心脏肌肉。
“我对这些发现非常兴奋!”Guttridge说。“作为一个科学家,你跟随你的直觉,试图积极测试术很满意已经找到了一种途径,我们相信有助于DMD的病理学,不仅在骨骼肌也在心脏。这给了我们希望,可以开发一种药物,改善病人的生活的可能性。”
进一步探索
