基因组监护人转向黑暗面:药物发现与癌症的机会?
p53蛋白异常变化与许多癌症相关联。事实上,编码基因p53蛋白是最常见的突变在人类癌症。蛋白质,称为《卫报》的基因组的主要作用是抑制肿瘤形成和这样做阻止癌症的发展。但是一旦变异,p53蛋白不仅停止按预期工作,它还获得新的功能和细胞特征是灾难性的。
在p53突变特点之一是倾向于形成淀粉样蛋白聚集,这些结构不再显示蛋白质原始的三维构象,粘在一起,抵抗退化。这些淀粉样蛋白聚集建立的组织,是非常有害的,和现在pathogen-like行为,突变体劫持正常同行并将它们加工成淀粉样蛋白形成。发现了这些聚合物在许多癌症患者和其他蛋白质错误折叠的疾病,如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症。
在其从本土蛋白质状态转换到有害的淀粉样蛋白形式,p53假定一个瞬态熔球状体(毫克)。MG-state p53、pre-aggregate毫克矫形器,尚未形成聚合但却非常倾向于这么做,这使得他们一个有前途的药物目标。因此,理解的行为MG-state p53和提示他们构象首先是至关重要的。
针对MG -州一直是一个真正的挑战,因为这些国家有一个非常短的一生之前,聚合成淀粉样结构。然而,使用相结合的技术,包括荧光光谱、化学和物理方法,Jerson利马Silva领导的研究小组在里约热内卢联邦大学,巴西,已经开发出一种新策略,陷阱p53矫形器在溶液中可以观察到在变成淀粉样蛋白寡聚物和纤维。该组织使用的技术来研究p53和另外两个相关的蛋白质,p63和p73。三、p53是最不稳定、最容易聚合。
而在现实生活中p53的原生状态可能影响了病毒的作用(如HPV)、紫外线辐射(如阳光),或暴露于致癌物(烟草烟雾,nitropyrene柴油燃烧排放,和其他很多),研究小组应用不同浓度的化学物质和/或高的静水压力的平衡破坏原生蛋白质在实验室,检测到的荧光和核磁共振。策略被认为是概括的展开和聚合过程发生在体内的癌症患者,允许研究人员仔细看看个别氨基酸残基所遭受的构象变化在分子经历展开。这一阶段主要是一个一步淀粉样状态。
“一个清晰的理解的变化发生在分子之前,假定淀粉样状态可能允许我们操作这个过程,可以选择拯救的原生状态p53蛋白或阻止其转换成淀粉样蛋白寡聚物和纤维,“Guilherme a de Oliveira说,这项研究的合作者之一。
事实上,这两种策略曾被用来对付不同的组p53突变,但没有明确的结果已经产生。与本研究小组提出了一种新的技术来捕获p53在溶液中构象并声称p53 pre-amyloidogenic形式是一个有前途的替代药物发现的目标。
这篇论文题为“Aggregation-primed熔融球状体矫形器的p53核心领域提供潜在工具为研究p53C聚合在癌症”发表在网上《生物化学》杂志上。
进一步探索
