被忽视的免疫细胞在治疗侵袭性癌症方面取得了突破
最新一代的癌症治疗从发现的人免疫系统能够击败疾病。像“盎司向导”一样多萝西,世界各地的研究小组在他们自己的后院上搜索是正确的。
采用细胞转移或法案是这些新的免疫治疗中的一种。对于行为,医生从癌症患者吸引血液样本,筛选出自然发生的免疫系统T.细胞在实验室里重新设计它们,把它们变成超强的抗癌药物。然后,数十亿的杀伤T细胞被放回患者的血液中,在那里它们猎杀并摧毁癌细胞。
ACT现在是治疗黑色素瘤和许多血液肿瘤最有效的治疗方法之一。不幸的是,它对侵袭性实体肿瘤(如胰腺癌)不是很有效。问题是人体内有数百种T细胞,并不是所有的T细胞都能对抗癌症。识别和筛选对抗高度恶性肿瘤所需的T细胞是非常困难的。T细胞必须既能导航到肿瘤,又能在恶劣的癌症环境中存活足够长的时间,从而杀死所有的癌症。
幸运的是,通过南卡罗莱纳医科大学(MUSC)霍林斯癌症中心的研究人员,由克里斯特尔·保罗博士领导的团队,识别这些具有复原能力的、抗癌T细胞变得更加容易了。微生物学和免疫学副教授,Cecilia and Vincent Peng黑色素瘤和皮肤肿瘤学讲座教授。他们的突破性发现发表在2017年12月号自然通信,发现具有蛋白质的T细胞称为CD26的表面上具有最佳的抗癌潜力。
这一发现之路始于该团队开始研究一组未被广泛用于ACT的T细胞。有许多不同的T细胞“家族”,大多数ACT治疗使用来自CD8家族的T细胞。但保罗的团队选择关注CD4家族。
斯蒂芬妮·贝利是保罗团队的一名研究生,也是这篇文章的主要作者。“CD4 T细胞在癌症免疫治疗中被忽视。在研究CD8 T细胞方面存在偏见,因为已知它们具有很强的抗癌能力,”她说。“CD4 T细胞以帮助其他细胞功能而闻名,事实上,CD4 T细胞被称为‘T辅助细胞’。”但研究表明,CD4 T细胞也可以清除癌症。”
去年春天,该团队发现,特定类型的CD4 T细胞称为Th17细胞,对侵袭性实体肿瘤非常有效。但是,他们需要一种方法来鉴定血液样本中的Th17细胞,因此它们可以将它们筛选并使用它们进行行动治疗。然后,一项新的研究引起了贝利的注意力。它表明,具有蛋白质的T细胞在其表面上载有CD26的CD26进行TH17。
“我们正在寻找一种直接从患者血液中提取Th17细胞的方法,以避免在实验室中产生Th17细胞,这是一个非常复杂的过程,”贝利说。“我们需要一种简单的方法来识别Th17细胞。所以,当我们看到Th17细胞表达高水平的CD26时,我们想要探索它。CD26是细胞表面的一种多功能蛋白质。这在免疫学领域非常有名。”
虽然CD26是众所周知的,但保罗的团队是第一个研究它在抗癌中的作用的。他们发现的第一件事是所有的CD4 T细胞表面的CD26含量并不相同。一些人只有很少或没有CD26,一些人有中等水平的CD26,还有一些人有高水平的CD26。此外,这三个T细胞组对抗癌症的能力非常不同。
该团队预计,具有高CD26水平的T细胞在抗癌方面表现最差,因为最初的测试显示,高CD26水平的T细胞具有许多弱免疫细胞的特征。令他们惊讶的是,进一步的研究结果却恰恰相反。
贝利说:“当我们看到这些细胞不仅能杀死多个实体肿瘤,而且还能在病人体内存活很长时间时,我们真的很震惊。”“当你观察高cd26的T细胞时,它们看起来很疲惫。他们似乎无法对癌症产生长期的反应。它们看起来一点也不像我们想要治疗的T细胞,”她解释道。
尽管他们出现了,但高CD26 T细胞具有两个临界特征,其他两种类型缺乏。首先,它们可以抵抗细胞凋亡(导致细胞死亡的过程)并在敌对肿瘤环境中存活。其次,它们具有干细胞样性能,使它们在注入患者后恢复并继续生长。
“行动的一个美女是它是一种生活疗法,”贝利说。“在T细胞杀死肿瘤后,它们保持内在患者内部。所以,如果肿瘤回来,你已经在那里有T细胞可以再次杀死它。”从理论上讲,动作染色的T细胞可以持续一生。在ACT患者中,二十年后发现了可行的重新注入的T细胞。
该团队发现,具有高水平CD26的T细胞是优秀的抗癌细胞,这将有助于推进以T细胞为基础的免疫疗法对癌症和其他自身免疫性疾病的使用。到目前为止,研究人员一直在寻找多种标记物来确定最适合ACT的T细胞。这一突破表明,长长的标记链可以缩短为一个:CD26。
贝利说:“这里有两件非常令人兴奋的事情。“首先,你可以通过T细胞的CD26含量来确定它们具有优越的治疗潜力。所以,你可以将ACT成功杀死癌症的机会最大化。第二,在实体瘤我们观察到,在肿瘤部位有CD26的T细胞产生了更好的治疗反应,这表明在肿瘤浸润的T细胞上有CD26的表达与患者的反应直接相关。”
这项研究特别关注了黑色素瘤、间皮瘤和胰腺癌。当CD26供体T细胞浸润肿瘤的比例增加时,这类肿瘤的动物模型经历了更好的治疗结果。黑色素瘤的治愈率为50%间皮瘤的治愈率为95%。对胰腺癌没有治疗反应,但它确实减少了三分之二的肿瘤大小和延长生存在临床前模型。她说,这些发现表明,它可能在联合治疗中很有效。
“我们对这一发现的更广泛的临床意义感到兴奋,”保罗补充说。“以CD26为靶点的T细胞不仅有利于ACT疗法,也将有助于提高其他癌症免疫疗法的有效性,如检查点调节剂、疫苗和细胞因子疗法。”paul解释说,表达不同数量CD26的人类CD4 T细胞也可以在治疗有传染性疾病和自身免疫症状的患者时被操纵。
现在保罗实验室正在与MUSC和世界各地的研究者合作进一步探索CD4 T细胞在不同类型的CD26水平中的作用癌症和自身免疫性疾病。除了提供更有效的治疗,它还提供了其他好处。“如果你获得了正确类型的细胞,也许你就不需要那么多。它可以减少病人接受治疗所需的大量费用和时间。”保罗说。
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