为什么我们仍然不明白睡眠,为什么重要

我的第一份工作是寻找狮子。有些职业不适合治疗嗜睡症的人,这可能是其中之一。我22岁,最近动物学研究生学习在南非喀拉哈里沙漠猫鼬。我们成对工作,一个人步行,走路猫鼬,另在吉普车扫描地平线狮子的危险的迹象。在许多场合,我醒来,方向盘我额头上的烙印,意识到鼬和同事走不见了。我将寻找生命的迹象,随着恐慌的成长,死亡的迹象。现在我可以告诉这个故事,只是因为没人吃了。

我并不总是这样。第一个20年的我的生活,我有一个健康的关系睡眠。我的21岁生日后不久,我开始经历的症状猝睡症一个罕见疾病,但是也不会稀少认为影响在2500人左右。如果人们知道一件事嗜睡症,它无法控制的困倦的,它涉及频繁发作。这是真的,但条件是那么多禁用,伴有猝倒(强烈的情感导致肌力减退以及ragdoll-like崩溃),漏洞百出的梦,睡眠麻痹,可怕的幻觉和,矛盾的是,断裂的夜间睡眠。没有治愈。然而。

在喀拉哈里沙漠,早在1995年,我被这些症状。我几乎没有意义上的不可估量的损失,打一场永无止境的斗争睡眠(失败的必然结果)将思想,身体和灵魂。我不是一个人。一些家庭医生听说的障碍,更不用说遇到一个病人。一些神经学家知道要寻找什么,但很多人却没有。甚至睡眠专家可以解释为什么这种疾病会突然罢工,与峰值出现在15岁左右。

20年来发生了很多变化。现在有压倒性的证据表明,到目前为止,嗜睡症是一种自身免疫攻击,最常见的原因,身体的免疫系统没能妥善处理一个上呼吸道感染和错误地抹掉了估计30000个神经元的中心大脑。

在1000亿年的一个器官细胞,这可能听起来不算太多的担心。但这些不是普通的细胞。他们存在于下丘脑,一个小,进化古代和难以置信的重要结构,有助于调节身体的许多基本操作,包括每日清醒和睡眠之间的跷跷板。细胞的问题也只有在大脑表达促食素(也称为食欲素)。这对相关肽-短链氨基酸完全未知的1995年的时候我的诊断。

他们的发现的故事,开始于1970年代,是一位才华横溢的机会和运气的故事,想象和远见,风险和竞争,包括一群发作性睡病的杜宾犬品。它甚至可能被完美地说明科学是如何运作的。

尽管有药物可以帮助管理最严重的嗜睡症的症状,这些接近底层脑损伤修复。这是非凡的,缺少两种化学物质导致这样一个令人眼花缭乱的星座的症状。我的问题的答案似乎是简单的,我只需要得到促食素(或类似的)在我的大脑。所以我为什么还在等待?

1972年4月,一个玩具贵宾犬在加拿大生产的四个的垃圾。渴望家庭迅速抢购可爱的小狗,但其中一个,一个叫做Monique银灰色的女性,很快开发出主人形容为“减少攻击”当她试图玩。这些看起来不像睡眠;他们大多是部分麻痹:她后腿会弱,底部会下滑到地板上,她的眼睛会变成仍然和玻璃状的。在其他时候,特别是当联储Monique将被全面攻击。

当兽医大学的萨斯喀彻温省Monique观察,他们怀疑这些是猝倒发作,因此认为这可能是嗜睡症伴随猝倒。幸运的是,Monique诊断恰逢从威廉痴呆症的到来一个奇怪的循环,在加州的斯坦福大学睡眠专家。他是在寻找发作性睡病的狗。萨斯喀彻温省的兽医立即回信给他。Monique所有者说服放弃他们的宠物,都是需要找出一种方法来让她到加州。

我遇到了疯狂的,现在89年,找出他记得那些早期。他几年前退休,但仍住在枝繁叶茂的社区边缘的斯坦福大学校园。他的办公室很大,棚式结构连接到主屋和腥味就像一名哨兵小屋。

墙上wood-clad和覆盖着框架海报、照片和其他纪念品从一个辉煌的职业生涯睡眠医学。痴呆症的桌子上是一幅有组织的混乱。在所有这是水枪。我问他为什么。“这是当学生在课堂上睡觉,”他解释说,指的是一个非常受欢迎的系列讲座睡眠和梦他煽动在1970年代早期。

1973年,疯狂的向西方航空公司,看看他们是否可以从萨斯喀彻温省Monique飞往旧金山。他们有一个严格的“不生病的狗”的政策。“这不是一个生病的狗。这是一个狗的大脑异常,”他告诉他们。“这是一个动物模型的一个重要的疾病。”Eventually, with some political lobbying, Dement succeeded in persuading the airline to help. Once in San Francisco, Monique quickly became something of a celebrity.

“Monique很可能崩溃当她吃她特别喜欢的东西,或者当她闻到一个新的花外,或闹剧,”美林Mitler痴呆症的同事告诉美联社报道,数十名美国各地的报纸。“我们希望发现哪里发生在大脑功能障碍引起嗜睡症,“Mitler告诉报纸Monique斯坦福大学的到来后不久。“这可能是开发一种治疗的第一步。”

Mitler现在是法医审查员总部设在华盛顿特区,专门从事诉讼因与疲劳相关的事故。我问他如果发现嗜睡症的故事是真的一样好。“总之,是的,”他说。”的年代,我们不知道我们不知道嗜睡症。”There is simply no way anyone could have anticipated how profitable the research into Monique and other dogs would turn out to be. The plan at that stage, he admits, was simply to use the animals to test new drugs that might improve treatment of the symptoms and to carry out autopsies in case there were some obvious physical changes to the brain.

词开始蔓延,很快痴呆症和Mitler照顾Monique与其他几个发作性睡病的狗,包括Chihuahua-terrier十字架,一个wire-haired兀鹫,雪橇犬,拉布拉多,杜宾犬品。嗜睡症的事实似乎比其他人更常见的一些品种建议可能有某种遗传基础的疾病。随后的突破:垃圾约七杜宾犬小狗,他们所有人嗜睡症和猝倒。“在24小时或更少的我们看到的第一个垃圾垃圾的最后崩溃,“Mitler说。“有一大群美国斯坦福大学和我们集体下巴在地板上。”

原来在拉布拉多和杜宾,疾病是遗传的。疯狂的决定关注杜宾犬,到1970年代末,他是一个大的骄傲托管人殖民地和建立了嗜睡症,这个品种是由单隐性基因的传播。到了1980年代,遗传分析方法已经足够考虑努力追捕有缺陷的杜宾犬的基因。

我永远无法重现的组合因素,导致自己的嗜睡症的发病,但目前阶段是1972年我的概念,在时间的Monique出生在萨斯喀彻温省。一个细胞的自我继承了特定版本的基因(被称为HLA-DQB1 * 0602)形成一组的一部分,可以帮助免疫系统区分朋友和敌人。HLA-DQB1 * 0602是很常见的,大约有四分之一的人在欧洲拥有一个副本,但它起着关键作用在许多情况下的嗜睡症,患者和存在于98%的嗜睡症和猝倒。

除此之外,遗传背景,也有一些坏的时机。嗜睡症的人稍微但更可能出生在3月(,的确,我是)。这种所谓的“出生效应”是在其他自身免疫性疾病和感染可能是解释为一个季节性变量在某一特定时刻的发展。嗜睡症的情况看来,我们这些出生在3月只是比其他人更脆弱。

而其他感染我的童年期间,荷尔蒙的波动和情绪压力可能也起到了促进作用,它可能在1993年晚些时候,我遇到了一个关键的病原体——一个流感病毒或者链球菌。这是带我去一个自身免疫性临界点和导致我的促食素系统的快速拆除。简而言之,大多数情况下的嗜睡症可能是由于一个不幸事件的组合创造一个完美的免疫学风暴。

在这个时候,杜宾犬项目在斯坦福濒临解体的嗜睡症在这个品种的遗传基础。突变负责追捕的人负责任的是伊曼纽尔等,随后成功疯狂的为斯坦福大学睡眠科学和医学中心主任。我们在他的办公室见面,加入了华生,他采用了几年前发作性睡病的吉娃娃。“这真是一个愚蠢的品种,”他说,压低沃森的耳朵,以阻止他们燃烧,然后设置他在地板上。“不是我自己能选择。”

起初,沃森提防我,保持距离和咆哮。当我得到他的眼睛水平,他的咆哮声和跳跃在我,然后,假装他是比他更激烈。我可以同情,甚至整个海湾,分开他的物种从我的。我知道日间极度嗜睡。我知道猝倒,感觉情绪短脑干的神经电路,导致肌肉崩溃(就像发生在快速眼动,或快速眼动睡眠阶段,大多数做梦时发生)。我想知道沃森遭受睡眠麻痹的总恐怖和超自然的幻觉常常伴随。

他回头看着我,他的眼睑关闭和打开迟钝我承认。他转身,优美地走进他的篮子和卷发的面试。

早在1980年代,定位基因的犬嗜睡症是离谱地步雄心勃勃。育种发作性睡病的杜宾犬比听起来要难,因为受灾倾向于推翻mid-coitus,暂时瘫痪,cataplectic兴奋(所谓的“orgasmolepsy”,也可以发生在人类)。除了这不切实际,也有定位的基因序列的任务是不知道,在一个基因组,当时,没有人的土地。“大部分人都说我是疯了,”说等。从某种意义上说,他们是对的,因为他花了超过十年,数以百计的狗和超过100万美元。他几乎被它打死。

1998年1月,经过十多年的艰苦的映射,正如等的团队是关闭的基因,一个年轻的神经学家称为Luis de Lecea斯克里普斯研究所,圣地亚哥,和他的同事发表了一篇论文,描述两个小说脑肽。他们给他们的名称“食欲素”——一个省略下丘脑(被发现)和分泌素(一种肠道激素具有类似的结构)。他们似乎是化学信使大脑内部独家代理。

几周后,领导的一个团队Masashi平贺柳泽德克萨斯大学的独立描述相同的多肽,尽管他们称为“促食素”,并补充说他们的受体结构到讨价还价。他们推测,这些蛋白质与受体之间的相互作用可能与调节摄食行为。“我们甚至不考虑睡眠,”平贺柳泽承认,现在国际综合睡眠医学研究所主任在日本筑波大学。

回到斯坦福,等听到两篇论文,但没有理由去想象这个新途径与嗜睡症或睡眠。然而,到了1999年的春天,他和他的团队工作的隐性突变不得不躺在两个基因之一。一个是表示在包皮。“它看上去不像一个候选人嗜睡症,”说等。精明的投资者在其他基因,编码的两个促食素受体。当他得知平贺柳泽工程老鼠缺乏促食素,睡的方式嗜睡症的特点,比赛是在。

几周之内,等和他的团队已经提交了一篇论文《华尔街日报》细胞,露出一个缺陷的基因编码一种促食素受体。“这个结果确定食欲素促食素作为主要sleep-modulating神经递质和打开小说潜在的治疗方法为发作性睡病的患者,”他们写道。咖啡酒——一个垃圾的杜宾犬所有酒精饮料的名字命名——横躺在封面的问题。平贺柳泽和他的同事们说他们的实验证据的两周后,也在细胞。

在正常情况下,一种化学信使及其受体工作很像一把钥匙和锁。关键(信使)适合锁(受体)开门(引起靶细胞内的变化)。等的杜宾犬,一个巨大的突变已经有效地堵塞促食素受体的锁,使得促食素形同虚设。

无论是锁不起作用,因为在这种情况下,或者钥匙丢失,他们在平贺柳泽的老鼠,结果是一样的。门打不开。促食素系统坏了。在人类嗜睡症,有很多方法可以打破促食素系统。偶尔,脑瘤或头部外伤损害是充分的。在大多数情况下,然而,嗜睡症是由上述一系列不幸事件引起的。

促食素神经元是一个非常大的交易,而不仅仅是对那些像我这样的已经失去了他们的人。脊椎动物的出现在每一个主要的阶级,他们必须认真地做着事情重要。当de Lecea在1998年第一次描述了促食素,他在25岁左右,最近才从巴塞罗那在西班牙圣地亚哥。在2006年,他从斯坦福有接近睡眠的行动。“说实话,我认为我们理解该系统比我们做的更好的在这一点上,”他说。

但我们发现很多,特别是由于光遗传学,技术de Lecea帮助先锋。通过部署一个病毒启动子和基因转录的蓝绿藻,可以呈现一个特定人口的神经元对光线很敏感。

为了说明这魔法,de Lecea提出他的笔记本电脑的视频。有一只老鼠在笼子里被改造的所以它的促食素神经元将火作为回应。有一个薄的光纤电缆运行到它的大脑。“鼠标是睡着了,”他说,一波又一波的电活动的特征深度睡眠假脱机整个嵌入视频屏幕的顶部。光缆是活着,蓝灯闪烁的脉冲精确10秒钟。光敏促食素神经元释放他们的神经肽,突然,鼠标醒来。当灯熄灭时,它睡着了一样迅速就醒了。

可以有几个显著的插图的力量促食素。完全出乎意料地,我觉得我的泪腺瞬间我几乎嫉妒的刺痛和老鼠。

使用光遗传学和其他方法,de Lecea已经能够表明,促食素具有强大的影响许多重要的神经网络。在某些设置,他们像神经递质,跨越的差距神经元激活目标神经元释放一种叫去甲肾上腺素的化学物质在大脑皮层。

在其他设置,促食素像荷尔蒙,大脑工作更远。这是促食素如何影响其他大脑化学物质,包括多巴胺(基本处理的奖励,在规划和动机)、5 -羟色胺(与情绪密切相关,与抑郁)和组胺(一个重要的报警信号)。

“在大多数其他神经网络,有平行和多层次的安全,”de Lecea说,如果发现某些东西不能正常工作,有系统可以介入,力挽狂澜。然而,在促食素的情况下,似乎有很少或根本没有备份。操作这个系统产生的,科学家们可以使用明确的回应。“这是一个才华横溢的模型对于理解神经网络更普遍的是,”de Lecea说。

我们现在知道促食素也有助于解释为什么失去几成千上万的细胞应该导致一个禁用,multi-symptomatic障碍如嗜睡症——这与清醒和睡眠混乱,体温、新陈代谢、喂养、动机和情绪。这些蛋白质是给我们一个特权了解人类的大脑也没有什么。

这一切使促食素的故事听起来像典型的双helix-like科学发现的故事,完美的说明科学是如何运作的。有一个潜在的难题(嗜睡症),一个起源的故事(Monique),远见(痴呆症),野心(等),技术发展(遗传学),上镜的动物(杜宾犬),一个种族(平贺柳泽),它看起来像科学(光遗传学)有更高的目的(睡眠和大脑)。

这样的元素,可以将日常的科学事件转换为一种引人注目的文化叙事,历史学家斯蒂芬·卡斯珀说,在纽约克拉克森大学神经学。“它所有的成分,我认为生理学家和神经学家在20世纪早期在寻找,希望他们会发现,将带来的东西一起遗传,生物化学,生物物理学,神经学和心理学。”

但有一个利基障碍的生物医学研究模式开放承诺的研究途径,没有ob欧宝直播nba最终帮助病人自己,鬼马小精灵补充道。周围的叙事嗜睡症有失踪,他说:“一个好的故事应该有一个明确的结局。”

我们仍在等待,幸福的结局。即使我能得到一个瓶orexin-A或orexin-B,如何进入我的大脑吗?吞下的解决方案,我的直觉会漠视的酶,拔了氨基酸像珠子项链。注入肌肉或血液,不够会让它穿过血脑屏障。鼻交付有一些实验,表明嗅促食素可能是一种走私到下丘脑的一些通过嗅觉神经,但有相对较少的投资方法。

这并不意味着制药行业已经忽略了促食素的发现途径。远非如此。在短短15年内细胞等和他的同事发表的有关损失的促食素嗜睡症,默克公司收到了美国食品和药物管理局(FDA)批准suvorexant(或众所周知的是Belsomra贸易),小分子能够通过血脑屏障,阻止促食素受体。

提升嗜睡的药物与嗜睡症没有应用程序,大多数人在寻找。通过阻止促食素的受体结合,Belsomra有效地创建了一个严重的嗜睡症的情况下,但在雾中,理想情况下,将由早上开始提升。

安眠药常用来治疗失眠往往通过抑制中枢神经系统作为一个整体,保罗•科尔曼表示药用化学家在默克工作的实验室在西点军校,费城,Belsomra的发展起到了至关重要的作用。”有什么令人兴奋的Belsomra是非常选择性阻塞清醒,所以它不会影响系统控制平衡,记忆和认知,”他说。

在他的职业生涯,科尔曼已经开发出药物来治疗一系列不同的感染,疾病和障碍,但促食素系统脱颖而出。“嗜睡症给了我们一个线程可以拉动解开了很多关于系统管理的背后,清醒和睡眠,”他说。

“觉醒对每个人都是一个漂亮的中央的过程,不管你是一个健康的人还是有嗜睡或失眠。这是最激动人心的事我有机会。”The applications of Belsomra may be wider still, with clinical trials proposed to investigate its potential to help shift workers sleep during the hours of daylight, improve the sleep of Alzheimer's patients, help those suffering from post-traumatic stress disorder, combat drug addiction and ease human panic disorder.

我很高兴看到这些发展,但百万嗜睡症仍希望药物能在大脑中唤醒,而不是沉默促食素系统。

Masashi平贺柳泽这是一个长期项目,他在比赛中与连接等促食素与20年前的嗜睡症。但设计和合成化合物通过肠道完好无损,这将使它,如何找到自己的方式从血液到大脑,并且拥有完美的配置来激活一个或两个促食素受体是“一个非常,非常高的挑战”他说,一个“显著”比找到一个复合干扰受体Belsomra一样。

今年早些时候,平贺柳泽和他的同事们发表数据等最有效的化合物,称为ynt - 185的小分子。向发作性睡病的老鼠注入这个分子显著提高他们的觉醒和猝倒,减少了大量的大部分的梦发生的快速眼动睡眠阶段(嗜睡症的特点之一)。平贺柳泽说,这是一种“概念验证”。尽管ynt的亲和力- 185(多么强烈结合促食素受体)不够大,临床试验,平贺柳泽的团队已经找到了其他几个潜在的候选人。“最好的一个是近1000倍ynt - 185,”他说。

虽然嗜睡症的症状可以从一个人传给另一个大相径庭,底层病理学-促食素的缺乏还是一样的。“如果这种化合物的作品,它将适用于所有的病人,”他说。“从这个意义上说,它是一个相对简单的临床试验相比,许多其他的障碍。”

一个更加未来大道涉及干细胞。Sergiu Paşca办公室旁边的伊曼纽尔等在斯坦福大学在2015年,他和他的同事们开发了一种方法来诱导多能干细胞(由皮肤细胞)和直接向大脑细胞的新生活。“你可以使用这个系统来获得不同大脑区域和一个乐高游戏一样,在培养皿中组装他们形成回路,”他说。

最近,他的实验室已经开发方法做一些类似的嗜睡症,患者从皮肤细胞开始和结束了一个功能齐全的促食素神经元。从理论上讲,这应该可以移植到嗜睡症患者的大脑和恢复的一些功能。然而,这是不被轻视。首先,细胞自身不太可能完全一样促食素细胞,把一根针插入大脑不是一个无风险的运动,和总是有免疫系统可能使另一个攻击移植的细胞。

所以,促食素的故事真的会有一个快乐的结局?翻译的基本研究诊所是出了名的困难和昂贵,鬼马小精灵说。(当前最好的治疗嗜睡症的成本——钠oxybate或Xyrem——就是这样,它不是经常用于成年人在英格兰,尽管它可能会改变很多人的生活。)

人们普遍认为,与一个小市场嗜睡症是一种罕见的疾病,所以任何医药研究和开发这个地区不太可能获得巨大的回报。这忽视了一个事实,嗜睡症可能是未确诊的许多人来说,开发嗜睡症的人在他们的青少年和生活在他们80岁的时候会需要一些一生25000剂。

也许更咄咄逼人地策划作用,促食素在大脑表明这种药物的市场会远远超出嗜睡症。东西挠促食素将有用的任何条件,日间极度嗜睡是一个问题,更不用说这些使者的无数其他低水平的情况下可能会扮演一个角色,包括肥胖、抑郁,创伤后压力心理障碍症和痴呆。

我相信,这个故事的另一个原因尚未达到的结论。长久以来,睡眠被低估,视为难以忽视的觉醒分心。这种心态,睡眠的神经科学研究似乎不像它应该是一个优先级。没有什么可以进一步从真相。现在有大量的证据显示,睡眠不好会对身体造成毁灭性的后果,精神和心理健康。睡眠并不是偶然的。这是基本的,一个严重的公共卫生问题。投资于睡眠研究不仅仅是少数明显的睡眠障碍。它是关于每一个人。