解锁内存的奥秘 - 潜在地增强它
记忆像一个锚点，提醒我们过去的经历让我们成为我们今天的人。试图提高它，特别是随着我们的年龄，发芽的山寨行业的补充和脑比赛。并行，研究人员一直在追求药品干预措施。在这方面的一些最新工作中，一个团队报告ACS化学神经科学它们鉴定了一种新型化合物，可增强动物研究中的长期记忆。
在过去的二十年中，科学家们发现了可以导致果蝇，小鼠和大鼠的长期记忆形成的关键分子路径。例如，一种称为CREB的特定蛋白质的激活 - 这代表了长期吸收存储器所需的“营地响应元件结合”。在这一发现的建立中，Alan P. Kaplan及其同事一直在努力寻找帮助CREB进入行动的化合物。
研究人员筛选了成千上万的小分子，用于激活CREB的潜在药物候选者，并发现致为HT-0411的化合物是有前途的。进一步的测试表明，HT-0411不直接激活CREB。它通过抑制酶单胺氧化酶B间接地进行，该氧化酶B调节多巴胺并最终导致CREB介导的基因表达。然后研究人员调整了该化合物结构的部分并将其施用于小鼠和大鼠。在记忆试验，接受候选分子的动物得分高于对照组，并且它们显示出行为副作用的迹象，例如焦虑水平的变化。
进一步探索
抽象的
果蝇和小鼠的初始工作证明了转录因子环状腺苷单磷酸盐（CAMP）反应元素结合蛋白（CREB）是用于记忆形成的主控制基因。在其他物种中也发现CREB和记忆之间的关系，包括Aplysia和大鼠。因此，众所周知，CREB激活在内存增强中起着核心作用，并且在存储器形成期间激活CREB。在这些发现的基础上，进行利用CRE-荧光素酶（CRE-LUCI）SK-N-MC细胞系的表型高通量筛选活动，以鉴定增强CRE启动子与次优剂量的Forskolin的转录活化的化合物。在筛选活动中鉴定了许多未知行动机制的小分子命中，包括HT-0411。后续研究表明，HT-0411的CREB活化归因于其对单胺氧化酶B（MAO-B）的特异性和选择性抑制。此外，在语境恐惧调理模型中显示HT-0411在啮齿动物中改善24小时内存。本报告描述了一系列5-（1-甲基-5-（三氟甲基）-1H-吡唑-3-基-3-基-3-甲酰胺的铅优化鉴定为毛 - 的新型，有效和选择性抑制剂B.广泛的SAR研究和体内行为评估和其他相关类似物系列确定了许多潜在的临床发展候选人;最终，将化合物8f鉴定为对MaO-B（29-56nm）的候选分子，在MaO-a（筛选浓度为50μm的筛选浓度为19％的抑制），其与其他酶的面板的优异型材 receptors, good pharmacokinetic properties in rodents and dogs, and efficacy in multiple rodent memory models.
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