基因改变的小鼠与人类双极行为的一些标志

约翰霍普金斯大学的研究人员报告说，他们已经通过基因工程改造了老鼠，使其显示出许多人类双相情感障碍的行为特征，而且这种啮齿动物表现出的异常行为可以通过使用成熟的治疗双相情感障碍的药物(如锂)来逆转。

具体来说，这些老鼠缺乏蛋白质ankyrin-G，特别是大脑中的神经元，这种缺陷似乎使这些动物极度活跃，不那么害怕，这种行为特征暗示了老鼠的一种狂躁状态。与此同时，这些啮齿动物对社交挫败压力的反应甚至比正常老鼠更强烈，这表明它们的大脑也更容易受到类似抑郁状态的影响。人类双相情感障碍的特征是“躁狂”和“抑郁”情绪的波动。

在一篇关于小鼠研究的报告中，发表于9月11日pnas.调查人员说，遗传改变似乎释放了脑细胞的生化“制动器”，涉及世界运动，推理和感知的脑细胞，引发过度激发的活动和反应。

研究人员所说，他们的工作结果可能会推进对与人类风险相关的基因的科学理解躁郁症改变大脑中的神经元回路，并可能为测试新疗法提供动物模型。据美国国家心理健康研究所(National Institute of Mental Health)估计，双相情感障碍影响了约570万人，即美国成年人的2.6%。

“老鼠的行为和人类的行为是不一样的，所以我们需要谨慎，但我们对这个事实感到惊讶和鼓舞。突变小鼠responded to lithium treatment—a gold standard for treating human bipolar disorder and alleviating features of mania and depression," says Christopher Ross, M.D., Ph.D., professor of psychiatry and behavioral sciences at the Johns Hopkins University School of Medicine. "To our knowledge, this is the first robust mouse model of bipolar disorder based on a genome-wide significant risk factor for the human disorder." Ross points out that mouse disease models are still unusual in psychiatry, even though with careful interpretation they have proved to be important for understanding and treating many diseases.

由于Ankyrin-G的基因在几项全基因组关联研究中出现，这些研究梳理了人类DNA以寻找双相情感障碍的遗传风险因素，研究人员将注意力集中在了它在大脑中的作用上。他们的合作者——当时在杜克大学医学中心的保罗·詹金斯博士和凡·班尼特医学博士——曾尝试创造一种完全缺乏固定蛋白- g蛋白的小鼠突变体，但小鼠没有存活下来，因为固定蛋白- g似乎是神经系统发育所必需的。

为了避免这个问题，研究人员制造了他们的新老鼠，使锚定蛋白g只在青少年和青少年的大脑前部(被认为与精神疾病最相关的区域)的锥体神经元中丢失成人小鼠。

为了了解金字塔神经元中的肛门克罗宁-G的损失改变了动物的行为，研究人员使用了包括所谓的“开场”测试的测试，以了解在放置在空室内时的小鼠是如何作用的。正常的小鼠倾向于拥抱墙壁而不是冒险进入开放空间，但是ankyrin-g突变小鼠更活跃，在空间的开放部分中花费更多的时间。

在最活跃的时候，每只正常老鼠平均每小时冒险靠近房间中部9000次，而每只突变老鼠每小时冒险靠近房间中部超过20000次。总的来说，突变小鼠在更长时间内更活跃——多达20小时，而正常小鼠的典型活动时间为12小时。老鼠是夜行动物，这意味着在野外，它们在晚上更活跃。

为了排除这样一种可能性,即活跃突变小鼠显示注意力缺失多动症(ADHD)的症状,研究人员给患有ADHD的老鼠methylphenidate-a平复那些药但是让那些没有多动症更excitable-in剂量的10个或30毫克/公斤的体重。25分钟后，研究人员对它们进行了野外测试。该药物使ankyrin-G突变小鼠更加活跃，表明它们没有“小鼠多动症”。

罗斯说，由于多动症和焦虑减轻可能会被解释为“躁狂样”症状，研究人员在两周时间内给老鼠喂食锂或丙戊酸(一种抗癫痫药物，也用于治疗躁狂)，就像人体治疗试验中经常做的那样。他们证实，在接受双相情感障碍或躁狂症治疗的患者中，血液浓度水平与有效水平相当，然后进行了开放场地和其他行为测试。值得注意的是，注射了药物的ankyrin-G突变小鼠的活动水平恢复到了对照组的水平。

在双相情感障碍患者中，躁狂似乎是自发发生的，但抑郁往往是在某种触发或压力后发生的，罗斯指出。为了观察这些突变老鼠在这些条件下是否会发展出类似抑郁的特征，研究人员在两周的时间里，通过将它们与一只更大的“恶霸”老鼠放在一起，每天给它们施加压力。然后，研究人员对老鼠进行了几项关于“抑郁”的行为测试，包括强迫游泳测试，其中研究人员测量老鼠放弃游泳并决定漂浮的速度。

在基线试验中，高能量的Ankyrin-G小鼠通常较长，只有漂浮约10秒的200秒测试，与漂浮约50秒的正常小鼠相比，但在几个会话与欺负小鼠的几个会话之后，肛门G小鼠迅速放弃和浮动，平均仍然超过100秒。

“解释这些结果的一种方法是，在感到欺凌后，突变小鼠快速放弃失败，并转向抑郁的状态，这与他们过度活跃，不那么焦虑的常态相反，”姗姗朱说，博士，罗斯实验室的主要作者和研究员。

Ankyrin-G通常存在于哺乳动物(包括人类)大脑的锥体神经元中。神经元负责大脑控制的许多关键功能，发送神经脉冲，最终导致运动和认知。为了了解这些ankyrin-G突变小鼠的大脑发生了什么，研究人员分析了连接锥体神经元的抑制性突触的细胞成分，研究发现，在ankyrin-G突变小鼠的锥体神经元突触中，两种名为GAT1和gad67的蛋白质(它们负责产生拨出神经冲动的神经化学物质GABA)的水平比在ankyrin-G突变小鼠的锥体神经元突触中低得多正常小鼠。朱教授说，实验结果与突变体中的锥体神经元似乎极度活跃的观点一致。

“我们在细胞水平上的发现与我们在不那么焦虑、极度活跃的老鼠身上看到的行为相关，这意味着过度活跃。锥体神经元随着刹车的刹车可能会导致这些行为，“朱说。

研究小组希望使用它的ankyrin g老鼠为了更好地了解双相情感障碍的生物学，帮助澄清锂术的作用如何治疗双相障碍，并测试对双相障碍的新治疗方法。

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