在临床前研究中，连续表达蛋白吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1)的肿瘤对环氧合酶-2 (COX-2)抑制剂塞来昔布(Celebrex)有反应，并改善了某些T细胞亚群的浸润，使它们更有可能对抗pd1治疗有反应。
该研究发表于癌症免疫学研究Benoit J. Van den Eynde，医学博士，德杜夫研究所路德维希癌症研究所教授，Université比利时布鲁塞尔的天主教鲁汶。
“一个关键的挑战癌症免疫疗法是为了理解为什么有些患者对免疫疗法有反应，而其他许多患者没有，”Van den Eynde说。“如果我们理解了原因，我们就可以选择和治疗那些将从治疗中受益的患者，但最重要的是，我们可以设计策略，使免疫疗法在那些目前没有反应的患者中发挥作用。”
许多肿瘤使用IDO1作为保护自己的盾牌免疫攻击Van den Eynde解释道。他们中的一些人在受到T攻击时开始建造并举起盾牌细胞，这被称为适应性阻力。在这种肿瘤中，IDO1表达与炎症和t细胞浸润有关。
然而，一些肿瘤会持续产生IDO1，并在任何免疫攻击之前准备好它们的盾牌。这种肿瘤得到了充分的保护，可以通过立即使T细胞失效来阻止T细胞的攻击。Van den Eynde说:“这就是我们所说的内在抗性，这可能解释了为什么有些肿瘤是‘冷的’，意思是不被T细胞浸润。”
他补充说:“我们想了解使一些肿瘤表达IDO1的分子机制。”
Van den Eynde和同事利用两种人类黑素瘤细胞系，首次证明了COX-2及其产物前列腺素E2 (PGE2)通过MAPK、PKC和PI3K细胞信号通路导致IDO1的构成性表达。这些结果同样适用于其他人类肿瘤细胞系，包括肺癌、卵巢癌、头颈癌细胞系。Van den Eynde指出:“这些数据提供了证据，表明COX-2通过IDO1的结构性表达驱动肿瘤诱导的免疫抑制。”
接下来，他们发现用人淋巴细胞重组的免疫缺陷小鼠和携带有构成型IDO1表达的人卵巢肿瘤异种移植物的小鼠对塞来昔布和IDO1抑制剂epacadostat有反应。“我们观察到COX-2抑制剂和IDO1抑制剂的结果是相同的，这是一个惊喜，”Van den Eynde说。“有两种化合物在同一途径上具有两种不同的作用模式总是非常有用的:万一肿瘤开始抵抗一种化合物，它们可能仍然对另一种敏感。”
通过挖掘Broad研究所1041种不同人类肿瘤细胞系的转录组数据，研究人员发现了几种癌症类型中IDO1表达和COX-2/PGE2轴的激活之间的相关性，包括胃癌、胰腺癌、肝癌、肺癌和肉瘤。
Van den Eynde说:“我们的研究为临床测试抗pd1免疫疗法和COX-2抑制剂的组合提供了一个明确的理论基础。”“鉴于抗pd1和COX-2抑制剂已经被批准在不同的情况下临床使用，这应该是简单明了的。”研究小组的初步分析表明，约有10%到50%的人类肿瘤组成型表达IDO1肿瘤类型。
所提供的美国癌症研究协会
