阿尔茨海默病的风险与与髓细胞相关的基因网络有关

根据西奈山伊坎医学院6月19日发表在该杂志上的研究，许多与晚发性阿尔茨海默病(AD)相关的基因在髓细胞中表达，并由一种蛋白质调控自然神经科学。

西奈山医学院的研究人员领导了一项针对4万多名患有和没有这种疾病的人的全球基因组研究骨髓谱系在阿尔茨海默病发病机制中起着比以前认为的更重要的作用。

具体来说，研究小组确定了一个网络基因与AD有关，并由髓细胞，先天免疫细胞，包括小胶质细胞和巨噬细胞。此外，研究人员还发现了调控基因的转录因子pu1表达式因此，细胞的特性和功能，作为这个基因网络的主调节器。

“我们的发现表明，迟发性AD的很大一部分遗传风险可以用髓细胞表达的基因来解释，而不是其他类型的细胞，”phil博士Alison Goate说，西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)神经科学教授、罗纳德·m·勒布阿尔茨海默病中心(Ronald M. Loeb Center for Alzheimer's Disease)主任，也是这项研究的主要作者。“这个网络的失调当然是阿尔茨海默氏症的一个原因，但我们还有更多的工作要做，以更好地了解这个网络和pu1的调节，以揭示有希望的治疗靶点。”

研究人员使用多种遗传学方法分析了14,406名AD患者和25,849名未患AD的对照组患者的基因组，发现许多已知会影响AD发病年龄的基因在髓系细胞中表达。这项工作确定了编码转录因子pu1的SPI1基因作为AD风险基因网络的主要调控因子，并证明了SPI1/PU水平较低。1与晚发病年龄有关。

为了检验SPI1表达水平影响其他AD风险基因表达和小胶质细胞功能的假设，研究人员使用了可以在培养皿中培养的小鼠小胶质细胞系BV2细胞。当研究人员敲除细胞中产生pu1的SPI1基因的表达时，他们发现细胞显示出较低的吞噬活性(吞噬颗粒)，而过表达SPI1导致吞噬活性增加。在小胶质细胞中表达的许多其他AD基因也表现出对SPI1表达调控的反应。

Goate博士说:“实验性地改变pu1水平与小鼠小胶质细胞的吞噬活性和参与髓系细胞不同生物过程的多个AD基因的表达相关。”“SPI1 / PU。1表达式may be a master regulator capable of tipping the balance toward a neuroprotective or a neurotoxic microglial function."

研究人员强调，因为pu1转录因子调节髓系中的许多基因细胞，蛋白质本身可能不是一个好的治疗靶点。因此，进一步研究pu1在小胶质细胞和AD发病机制中的作用是必要的，因为它们可能揭示有希望的下游靶点，可能在不广泛影响小胶质细胞功能的情况下更有效地调节AD风险。增进了解对于促进目前无法治愈的疾病的新治疗靶点的开发至关重要。

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