RNA剪接的变化:精神分裂症遗传风险的新机制

新的研究已经确认了与精神分裂症基因表达调控改变相关的DNA片段。这些涉及的基因座通过影响选择性剪接(将相同的DNA编码转化为多个不同蛋白质的过程的一部分)而增加了精神分裂症的风险。这是对精神分裂症分子病因学的见解，发表于2月27日自然通讯这项研究将有助于对这种疾病和其他大脑疾病的罪魁祸首基因进行更精确的分类。

选择性剪接是一种复杂而普遍的机制大脑身体，允许一个基因产生多种蛋白质，它的失调与许多疾病有关。被称为剪接数量性状位点或sQTLs的遗传变异控制着剪接过程，但到目前为止，这些变异在大脑中的作用还没有被很好地理解。日本理研脑科学研究所(BSI)和横滨城市大学(Yokohama City University)的研究人员对人类脑组织样本中的sqtl做了一份全面的清单，并确定除了其他与疾病相关的位点外，这些变异还在精神分裂症相关的基因组区域中富集。

该研究的第一作者Atsushi Takata和同事们从200多个人的脑组织中提取了RNA测序数据，这些人在死亡前没有已知的精神疾病。他们首先确定了数千种单核苷酸多态性SNPs是一种常见的遗传变异，可能在信使RNA的形成和选择性剪接中起调节作用，在这种情况下，这些SNPs被称为sqtl。“我们认为这些sqtl可以帮助我们理解精神分裂症等精神疾病的遗传结构，”日本理研研究所的资深作者和研究小组组长Tadafumi Kato说。

进一步探索sqtl与已知基因调控元件的相互作用，研究人员发现，在结合转录因子和组蛋白标记的特定位点中，存在显著富集或耗尽的模式。先前全基因组关联研究中发现的精神分裂症相关位点也富含sqtl，特别是非外显子sqtl，这表明剪接调控而不是dna -蛋白质编码是其贡献机制。“以前的研究已经证明，其他qtl，如表达(eqtl)和甲基化(mQTLs)，会导致精神分裂症风险，”高田说，指的是经常涉及表观遗传变化的基因水平调控，“但这项新发现将sQTLs添加到解释精神分裂症风险的遗传机制中。”

本研究基于统计关联，因此下一步将对识别出的sqtl在选择性剪接上的功能进行实验验证。然而，仅仅通过检查感兴趣的sqtl在基因组中占的比例过高，研究人员就定位了四个受影响的精神分裂症的疾病易感性基因可变剪接。这些基因,NEK4,FXR1,SNAP91和APOPT1，除其他外，有助于神经传递、神经系统发育和程序性细胞死亡。

“在精神分裂症相关位点上sqtl的富集表明这些变异有助于增加疾病风险，”Kato总结道，“但这只是复杂大脑疾病基因组图景的一部分。”这里使用的数据驱动的方法可以确定进一步的候选基因和遗传变异，特别是在本研究的重点单一大脑区域之外，并可用于产生疾病的动物模型。

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