罕见肥胖综合征治疗靶点确定

哥伦比亚大学医学中心(CUMC)的研究人员发现，大脑中激素原酶(PC1)的缺乏与普瑞德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)中的大多数神经激素异常有关。普瑞德-威利综合征是一种从儿童时期开始导致极度饥饿和严重肥胖的遗传疾病。这一发现提供了对该综合征的分子机制的深入了解，并强调了药物治疗的新靶点。

研究结果发表在今天的临床研究杂志．

“虽然我们已经知道了一段时间哪些基因与普瑞德-威利症有关并发症状在美国，目前还不清楚这些突变是如何引发这种疾病的，”CUMC儿科博士后研究科学家、首席作者丽莎·c·伯内特博士说。ob体育开户网址“现在我们已经发现了这些突变和该综合征的主要激素特征之间的关键联系，我们可以开始寻找新的、更精确的靶向治疗方法。”

据估计，每1.5万人中就有一人患有普瑞德-威利综合征(PWS)。该综合征是由15号染色体上一个小区域的异常引起的，这会导致下丘脑(含有调节饥饿和饱腹感的细胞)和大脑其他区域的功能障碍。PWS的一个典型特征是贪得无厌的饥饿。PWS患者通常极度肥胖，生长激素和胰岛素水平降低，胃饥饿素(一种引发饥饿的激素)水平过高，以及发育障碍。PWS没有治愈方法，有效的治疗方法也很少。

伯内特博士和她的同事们使用干细胞技术将PWS患者和未受影响的对照组的皮肤细胞转化为脑细胞。对干细胞来源的神经元的分析显示，与对照组相比，患者细胞中的PC1水平显著降低。来自PWS患者的细胞也有异常低水平的蛋白质NHLH2，这种蛋白质是由NHLH2基因产生的，NHLH2基因也有助于产生PC1。

为了确认PC1缺陷是否在PWS中起作用，研究人员检查了不表达Snord116的转基因小鼠，该基因在与PWS相关的15号染色体区域被删除。研究负责人Rudolph L. Leibel医学博士、CUMC的Naomi Berrie糖尿病中心的儿科和医学教授说，这些小鼠被发现缺乏NHLH2和PC1，并表现出PWS中所见的大多数激素相关异常。ob体育开户网址

“研究结果有力地表明PC1是PWS的一个很好的治疗靶点，”伯内特博士说。“制造pc1的基因似乎没有任何问题，只是没有被正确激活。如果我们能使用药物提高PC1的水平，我们就有可能缓解这种综合征的一些症状。”

干细胞科学家Dieter Egli博士是发育细胞生物学助理教授(儿科)，也是该论文的资深作者，他说:“这是一个很好的例子，人类干细胞研究可以导致对疾病的新见解，并为新疗法的测试提供平台。”ob体育开户网址

“这项研究改变了我们对这种毁灭性疾病的看法，”普瑞德-威利研究基金会科学顾问委员会主席特蕾莎·斯特朗博士说，她也是一名PWS患儿的母亲。“PWS的症状非常令人困惑，很难调和。现在我们已经对各种症状有了解释，我们可以继续开发一种药物来解决它们的根本原因，而不是单独治疗每种症状。”

根据本文报道的发现，哥伦比亚大学的研究团队开始与专注于pws的生物技术公司Levo Therapeutics合作，将目前的研究转化为治疗学。

这项研究的题目是“缺乏原激素转化酶PC1损害Prader-Willi综合征的原激素处理。”