PCSK9抑制剂减少脂蛋白(a)的产生

今天发表的一项新研究翻译科学的基础阐明了PCSK9抑制剂，一种新的低密度脂蛋白(LDL)降低药物，及其对另一种心脏病风险因素脂蛋白(a)水平的影响。

迄今为止，预防动脉粥样硬化性心脏病的努力集中在降低LDL浓度上。然而，观察性研究和人类遗传学研究已经确定脂蛋白(a)是动脉粥样硬化心血管危险的重要危险因素，它独立于LDL。特别是，非裔美国人往往有较高的脂蛋白(a)水平。尽管有丰富的观察性流行病学和遗传数据，脂蛋白(a)的靶向治疗已被证明是困难的。大多数以脂质代谢为目标的药物，包括他汀类药物，对脂蛋白的影响很小(a)。

PCSK9抑制剂，一种中和蛋白转化酶枯草素/kexin 9型的抗体，是FDA批准用于治疗高LDL胆固醇水平的最新疗法。而PCSK9抑制剂则显著降低血胆固醇水平在美国，评估这些药物的安全性及其预防心血管事件的有效性的研究正在进行中。

除了降低血液胆固醇水平，PCSK9抑制剂降低脂蛋白(a)浓度，这为PCSK9抑制剂可能也有助于治疗脂蛋白(a)水平升高的患者提供了希望。

这项新的研究表明，PCSK9通过增加脂蛋白(a)的释放肝细胞， PCSK9抑制剂治疗可减少肝细胞分泌脂蛋白(a)，这一机制与这些药物降低LDL的作用截然不同。

该研究的资深作者Gilles Lambert博士说:“与他汀类药物不同，目前明显需要了解PCSK9抑制剂如何降低患者循环中的脂蛋白(a)水平。”“这可能是由于增强清除脂蛋白和/或减少脂蛋白的生产(a)。为了回答这个问题，我们研究了PCSK9和the的作用。低密度脂蛋白介导脂蛋白(a)细胞摄取的受体。

研究人员观察了家族性高胆固醇血症患者和非家族性高胆固醇血症患者的皮肤细胞以及肝细胞培养物。这些细胞用PCSK9和/或PCSK9抑制剂alirocumab处理，而其他细胞则没有。脂蛋白(a)细胞摄取发生在低密度脂蛋白受体独立的方式。PCSK9和alirocumab均未改变脂蛋白(a)的内化。然而，PCSK9处理后，肝细胞内载脂蛋白(a)的分泌显著增加，而alirocumab处理后逆转了这一作用。

“这些发现提供了一种新的作用机制来解释PCSK9抑制剂为什么以及如何降低脂蛋白(a)水平，”FACC的主编Douglas L. Mann医学博士说翻译科学的基础。“PCSK9抑制剂，目前仅用于治疗家族性高胆固醇血症患者，可能也比最初提出的更广泛的适用性。”

“这项研究提出了进一步解剖的乐观PCSK9的分子机制调节脂蛋白(a)生产不仅会增加我们的理解的影响多效性的分子,也为治疗提供潜在的新领域的开发,可以调节脂蛋白(a),”彼得•利比表示医学博士，FACC，在伴随研究的社论评论中。“考虑到我们目前设备中缺乏可接受的降低脂蛋白(a)的药理学方法，抗pcsk9抗体的出现以及它们降低脂蛋白的新见解脂蛋白(a)血浆浓度通过抑制肝生产而不是通过增加分解代谢，就像他们在LDL病例中所做的那样，对未来的机制和治疗都有影响。”

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