消除致命脑瘤的胆固醇可能是致命脑瘤的致命弱点

加州大学圣地亚哥分校医学院、路德维希癌症研究所和斯克里普斯研究所的研究人员，以及洛杉矶和日本的同事，报告说，在小鼠模型中，剥夺致命的脑癌细胞的胆固醇，这些胆固醇是从邻近的健康细胞中输入的，可以特异性地杀死肿瘤细胞，导致肿瘤消退并延长生存期。

该研究结果发表在10月13日的《美国医学杂志》网络版上癌症细胞，也为治疗胶质母细胞瘤(GBM)提供了一种潜在的替代方法，胶质母细胞瘤是最常见和最具侵略性的脑癌形式。GBMs极难治疗。中位生存率仅略高于14个月，很少有接受治疗的患者在确诊后存活5年或更长时间。

成人脑癌几乎都是致命的，部分原因是中枢神经系统(CNS)的生化组成和脑瘤血脑屏障它选择性地、保护性地限制了分子从身体进入大脑，但也阻碍了大多数现有的化疗，导致治疗失败。

这包括阻断针对生长因子受体的小分子抑制剂，这些抑制剂尚未被证明对脑癌有效，可能是因为它们无法穿过血脑屏障，在中枢神经系统中达到足够高的水平。

“研究人员一直在思考解决这个问题的方法，”资深作者Paul S. Mischel医学博士说，他是加州大学圣地亚哥分校路德维希癌症研究分支的成员，也是加州大学圣地亚哥分校医学院病理学系的教授。“gbm是基因组特征最明确的癌症形式之一，有明确的证据表明可靶向驱动癌基因突变，但这一信息尚未使患者受益，至少在部分程度上是这样，因为设计用于靶向这些癌基因的药物难以到达大脑中的靶标。我们一直在试图找到一种替代方法来利用这些信息来开发更有效的治疗方法。

“其中一种方法源于观察到致癌基因(突变基因)可以重新连接细胞的生化途径，使它们依赖于本身不是由致癌基因编码的蛋白质。针对这些‘致癌基因诱导的相互依赖’开辟了更广泛的药典，包括使用传统上不是癌症药物管道的一部分，但具有更好的药理特性的药物。”

在之前的研究中，米歇尔和其他人注意到，GBM细胞不能合成胆固醇，而胆固醇对细胞结构和功能至关重要，尤其是在大脑中。相反，GBM细胞从一种叫做星形胶质细胞的脑细胞中获得它们所需的物质，这种细胞能大量产生胆固醇。大约20%的人体胆固醇存在于大脑中。

当正常细胞当肝脏有足够的胆固醇时，它们会将一部分胆固醇转化为一种叫做羟甾醇的分子，这种分子会激活细胞核中的一种受体——肝脏X受体(LXR)——从而停止胆固醇的吸收。

米歇尔说:“因此，当正常细胞获得足够的胆固醇时，它们就会停止制造胆固醇，停止吸收胆固醇，并开始将胆固醇排出体外。”“我们发现，在GBM细胞中，这种机制完全被破坏了。它们就像大脑正常胆固醇系统的寄生虫。它们偷取胆固醇，而且没有关闭开关。他们只是不停地吃东西。”

研究人员说，GBM细胞通过抑制羟甾醇的产生来确保它们的胆固醇供应，从而确保细胞的LXRs保持不活跃。

包括加州大学圣地亚哥分校路德维希小分子开发团队的Andrew Shaiu和Tim Gahman在内的研究团队，确定了一种名为LXR-623的实验性代谢疾病候选药物，可以激活LXRs。

在小鼠模型中，LXR-623很容易穿过血脑屏障，与正常细胞中的LXRs结合，刺激羟甾醇的产生和胆固醇的降低。对健康神经元和其他神经元没有影响大脑细胞但GBM细胞被剥夺了重要的胆固醇，导致细胞死亡和肿瘤消退。

“破坏胆固醇由GBM细胞导入导致了戏剧性的癌细胞死亡，并显著缩小了肿瘤，延长了小鼠的生存时间，”米歇尔说。“这种策略适用于我们观察的每一种GBM肿瘤，甚至适用于转移到大脑的其他类型的肿瘤。LXR-623对星形胶质细胞或身体其他组织的影响也很小。”

Mischel建议，GBM策略可以在临床试验中使用正在开发或早期试验中的候选药物。