干细胞中隐藏的遗传突变可能破坏治疗益处

科学家们首次证实了一个长期存在的假设，即随着人们年龄的增长，他们在线粒体细胞的能量来源中积累了基因突变。

俄勒冈健康与科学大学胚胎细胞和基因治疗中心主任舒赫拉特·米塔利波夫博士领导的研究小组发现，诱导多能干细胞(iPS)细胞这是一种来自患者皮肤或血细胞的干细胞，含有有缺陷的线粒体DNA。这项研究今天发表在该杂志上细胞干细胞。

长期以来，我们的线粒体DNA致病突变一直被认为是衰老和老年性疾病的驱动因素，尽管缺乏明确的证据。现在有了这些证据，我们知道我们必须进行筛选干细胞米塔利波夫说。“这一关于细胞在自然衰老过程中如何受损的基础知识，可能有助于阐明突变线粒体在退行性疾病中的作用。”

线粒体基因位于细胞核外，并且已知容易受到损害。随着年龄的增长，单个细胞中线粒体DNA的突变会随机出现，这会限制细胞产生能量、产生信号和正常功能的能力。

使用干细胞的潜在疗法对治疗人类疾病有着巨大的希望。然而，线粒体中的缺陷可能会削弱iPS细胞修复受损组织或器官的能力。为了避免削弱IPS细胞的治疗价值，米塔利波夫及其同事建议对细胞进行线粒体DNA突变筛查。

“如果你想在人体中使用iPS细胞，你必须检查线粒体基因组的突变，”医学遗传学家、辛辛那提儿童医院医学中心线粒体疾病项目主任黄涛生医学博士说。“每个细胞都可以是不同的。相邻的两个细胞可能有不同的突变或不同的突变百分比。”

梅奥诊所再生医学中心主任、医学博士、博士、研究合著者Andre Terzic补充说:“这项多学科合作努力确定‘线粒体基因组完整性’是评估用于临床应用的患者衍生再生产品熟练程度的重要解读。”

每个人都有量细胞和每种细胞中的数千份线粒体副本。作为细胞年龄，每个线粒体基因组中的数千种不同的突变是可能的。因为每个细胞具有其自身独特的突变，当研究人员检查含有数百万细胞的皮肤或血液的少量时，隐藏着大多数线粒体突变。如果每个细胞具有相同的突变，突变只会是可见的。

然而，这些突变可以在iPS细胞中检测到。在制造iPS细胞系的过程中，研究人员从每个患者的皮肤细胞或血细胞中进行克隆。因此，iPS细胞系中的每一个细胞都将包含与初始成体细胞相同的线粒体DNA突变。

在这项研究中，研究人员不是研究一个iPS细胞系，而是从每个患者组织样本中提取10个iPS细胞克隆，并对其进行测序，以便更好地了解线粒体DNA突变率。

他们从年龄从24岁到72岁的健康人和患有退行性疾病的人身上采集了血液和皮肤样本。当他们对汇集的皮肤或血细胞进行线粒体DNA突变检测时，突变水平似乎很低。

然后，他们对每位患者的20个iPS细胞系进行了分析，其中10个来自他们的血细胞，10个来自他们的皮肤细胞。当他们对iPS细胞系进行测序时，他们发现了更多的线粒体DNA突变，特别是在60岁以上患者的细胞中。他们分析了130个ip细胞系并发现80％显示突变。他们还发现含有更高百分比的线粒体含量突变在一个细胞。细胞中突变的线粒体DNA负荷越高，细胞的功能受到的损害就越大。

作者建议为每个患者生产和筛选多个品种，然后选择损伤最小的品种。

2013年5月，米塔利波夫成为世界上第一个证明成功使用体细胞核移植(SCNT)从个人皮肤细胞中提取人类胚胎干细胞的科学家。这一突破是他6年一连串的发现之一，其中包括他2007年的工作，演示了用核移植方法从非人灵长类动物身上制造胚胎干细胞。OHSU的科学家还证明，SCNT可以用健康的供体卵细胞线粒体替换突变的线粒体基因，同时保留患者的细胞核。

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