研究人员发现FOXF2基因与血管损伤之间存在关联

根据美国中风协会的数据，每年有近12.9万美国人死于中风。它是美国第五大死亡原因，也是导致死亡和残疾的头号神经系统原因。

科学家已经发现了一些与中风高风险相关的基因，尤其是与动脉粥样硬化和凝血有关的基因。但他们对这些基因的生物学机制知之甚少——它们是如何在体内发挥作用并导致中风的。

2016年4月发表的一项研究《柳叶刀神经病学进一步证明了基因和中风之间的联系。这项研究不仅确定了一种与中风有关的名为FOXF2的基因，而且还提供了该基因如何导致中风的初步证据:通过影响周细胞(小动脉和毛细血管壁上的一种细胞)。这一发现很重要，因为周细胞损伤被怀疑在阿尔茨海默病中也起着重要作用。

波士顿大学医学院(MED)神经学教授、资深作者Sudha Seshadri说:“这是令人兴奋的，因为这一发现对中风和痴呆这两种人类主要的神经系统疾病都很重要。”他的工作由美国国家神经疾病和中风研究所(NINDS)、美国国家衰老研究所和美国国家心肺血液研究所资助。“这些结果给了我们很多有趣的东西来研究。”

“中风确实是一个主要的公共卫生问题，”Stéphanie Debette补充道，他是医学附属副教授，神经病学副教授，也是波尔多大学的流行病学和神经病学教授，他是这项研究的通讯作者。“已知的风险因素只能解释疾病的一小部分揭示新的风险因素和机制非常重要。”

Seshadri说，与其他常见疾病相比，科学家们发现的与中风相关的基因相对较少，大多数都是明显的竞争者，影响心脏功能和脂肪沉积等。希望找到一些“新颖的生物学”，Seshadri和她在基因组流行病学心脏和衰老研究队列(CHARGE)联盟的同事们，她领导的神经学工作组，结合了以前发表的18项中风研究的数据。然后，他们分析了近9万例汇总病例，其中包括大约4300例中风患者-使用一种称为全基因组关联的技术，该技术将中风患者的基因组与健康人的基因组进行比较，寻找显著的遗传差异。

分析指出了几个有趣的基因，包括FOXF2。Seshadri, Debette和他们的同事还通过与nds资助的中风遗传学网络合作，在另一个大型患者数据库中寻找并发现了FOXF2故障的证据，该数据库包含超过70,000人，其中包括19,000名中风患者。

“这是一个惊人的发现，”德贝特说。“这不是我们想过的基因;人们并不知道这是中风患者的危险因素。”FOXF2有几个功能。在胎儿发育期间，它有助于建立血脑屏障，将循环血液与脑脊液隔开，保护大脑免受神经毒素的侵害。在成人中，FOXF2也存在于为大脑供血的小血管周围的周细胞中。科学家们不完全了解周细胞的作用，但知道它们有助于维持血脑屏障。

摄制组决定进一步追踪这条线索。巧合的是，塞沙德里和德贝特已经开始与其他科学家合作，研究在小鼠和斑马鱼中FOXF2的对等物，这些小鼠和斑马鱼被培育成没有该基因副本或无功能副本的小鼠和斑马鱼。通过与其他科学家的交谈，他们了解到老鼠和鱼都患上了小血管疾病，这种疾病是由血管内膜引起的小动脉毛细血管受损，血管变得更加多孔。这一发现也与儿童小血管疾病的罕见病例报告相吻合，这与FOXF2故障有关。虽然小血管疾病是一个重要的原因中风在美国，有20%到30%的病例是由这种疾病造成的，科学家们不知道这种疾病常见形式的任何遗传风险因素，目前也没有治疗方法。“我们对预防和治疗心脏病和动脉粥样硬化了解很多，”Seshadri说，“但对预防或治疗小血管疾病知之甚少。”

此外，德贝特补充道，规模较小血管疾病与微小的“无声的中风”有关，这种中风会导致许多老年人的平衡能力、记忆力和认知能力逐渐下降。她说，接下来的研究步骤是详细的基因测序，以确定FOXF2的哪些变异会导致这种疾病，并进行更多的动物研究，以完善这些结果。

"如果我们能更好地理解小血管也许我们会找到药物靶点，最终找到治疗方法，”德贝特说。“如果我们能找到一种预防这种疾病的方法，它可能会对公共卫生产生重大影响。”