科学家确定肾移植排斥的分子标记

尽管在最近几十年器官移植医学进步,大约一半的肾移植患者在10年内仍然失去器官排斥。

现在一项研究由斯克里普斯研究所的科学家们(TSRI)表明,全基因组的分子分析肾活检可能是一个关键器官拒绝在为时过晚之前。研究表明,急性和慢性肾脏排斥目前被认为是单独的疾病其实电弧的不同部分相同的免疫排斥的过程。

“对我们的移植人口,这是一个主要的新理解免疫排斥的分子基础的挑战领域重新考虑其当前的范式和有多个直接和可行的治疗对患者的影响,”马里兰州TSRI教授丹尼尔所罗门说,功能基因组学实验室主任TSRI,斯克里普斯中心的医疗项目总监对器官移植和多移植基因协作小组的领导人(TGCG)。“这里的见解很可能适用于肝脏、心脏和肺移植,。”

这项研究发表在线打印前3月15日,2016年美国移植杂志》。

病人被拒绝

有时肾拒绝很快罢工(急性和早期)——病人的免疫系统攻击的“外国”器官,肾脏在一年内开始失败的移植。其他情况下拒绝缓慢移动(慢性和晚期),年之后出现的移植,导致肾脏结构和功能的逐步丧失。

医生治疗急性排斥管理更多的免疫抑制药物,反转身体的免疫反应,帮助新肾功能正常。因为慢性排斥反应提出了临床医生所以不同,大多数医生认为这是一种不同的、无法治愈的“疾病”,相信失去的器官是不可避免的。

“这部分考虑慢性排斥反应是钢筋,移植医生不能诊断与当前方法直到有太多组织损伤治疗或逆转的损失移植,”所罗门说。“此外,由于免疫抑制药物有毒性,医生有一个持续的压力,以减少剂量。因此,免疫抑制的程度也减少了,直到它最终成为不足对一些病人来说,他们拒绝。”

病人失去了拒绝的器官必须回到透析,哪个更昂贵的比肾移植,和面临更高的并发症的风险,包括死亡。

令人惊讶的发现

在新的研究中,所罗门和他的同事们研究了急性和慢性排斥反应是否相关。研究人员使用一种称为基因表达的技术分析,衡量成千上万的基因的活性,比较慢性排斥反应、急性排斥和健康的移植患者。

TSRI科学家苏尼尔库里,这项新研究的作者之一,称为基因表达分析基因组显微镜,提供不同的,和更明确的信息比光学显微镜通常使用的评估肾组织病理学家。

布莱恩·摩德纳在新的研究中,该研究的第一作者支持所罗门医生的实验室Eric Topol格兰特,斯克里普斯转化科学研究所的主任,一个新的计算工具应用于基因表达分析叫做基因Co-Expression网络(GCN)显示实际的分子机制参与免疫排斥反应在这些不同的活检。

在234年的分析肾移植切片,研究小组发现,约有80%的基因表达在急性排斥samples-including许多基因与炎症和伤害也表达了在慢性排斥反应样本。

“都是同一个disease-whether移植后一个月或5年移植后,”所罗门说。“免疫介导的排斥是一个单一的实体在分子水平上。”

研究人员补充说,整个频谱移植排斥反应可以接受同样的免疫抑制剂治疗。

“摆脱这一研究的新观点是几乎所有移植器官衰竭是由于免疫抑制不足,和理解是一个潜在的重大变化在移植后药物治疗的做法,”所罗门说。

其他早期预警信号

研究人员还发现了一个线索,拒绝可能潜伏:一种肾脏损害和瘢痕间质纤维化和肾小管萎缩(IFTA)。先前的研究发现,IFTA和炎症的存在下光microscope-correlated排斥的风险增加,但IFTA一直被视为过去受伤的证据,不主动拒绝,很少是治疗。

新的研究表明,IFTA确实是一个积极的迹象,但“沉默”拒绝,作为分子的基因表达分析显示类似IFTA病人和病人急性排斥反应。

“有损伤和炎症,就像在急性排斥反应患者我们不能够与光学显微镜看到它,”摩德纳说。“如果你发现,早期,你可能防止慢性排斥反应。这将是一个非常积极的为我们的患者受益。”

基因表达分析也证明了自己是一个好工具,检测“亚临床”急性排斥反应,这是活跃在大约20%的移植患者在第一年,否则是不可能怀疑或诊断,直到发展为临床拒绝。

下一个步骤

鉴于这项新研究的结果,所罗门说,一个重要的发展是医生接受移植患者的常规活检,称为监视活检。(这是现在斯克里普斯中心器官移植的护理标准和执行2、6、12和24个月post-transplantation所有符合条件的患者)。分子表达分析这些活检可以帮助医生检测急性和慢性排斥反应的早期迹象。

所罗门指出,这样的分子分析甚至可能通过血液测试被执行,防止需要多个入侵监测活检和允许临床医生测量免疫反应和免疫抑制的效果。他说这样一个血液测试,去年在描述美国移植杂志》在另一个国家,目前正在验证Health-funded研究院项目作为临床试验的一部分,在器官移植(CTOT)财团。

科学家还计划研究的基因表达谱疾病如哮喘、溃疡性结肠炎患者的免疫系统也活跃。“免疫疾病之间有许多共同之处,了解什么是共享和独特,”摩德纳说。