肿瘤抑制因子p53调节抑制对癌症的免疫攻击的蛋白质

美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员近日在《美国参考》上发表研究报告称，一种关键的肿瘤抑制基因通过阻断T细胞的“关闭开关”，从而保护免疫系统免受肺癌的攻击。T细胞是免疫系统的定制战士国家癌症研究所杂志。

“识别这种抑制肿瘤的作用p53提供了一个潜在的生物标志物对重要的新反应癌症医学博士James Welsh说，他是MD Anderson放射肿瘤学副教授和资深作者。

这项临床前研究表明，目前正处于I期临床试验的一种实验性药物可以替代p53失效时失去的免疫保护作用。

的p53基因在42%的普通癌症和70%的肺癌中受损，缺失或表达不足。这是迄今为止癌症中最常见的突变。肺癌是美国癌症死亡的主要原因，据美国国家癌症研究所(National cancer Institute)的数据，2015年估计有221200例新诊断病例和158040例死亡病例。

科学家们早就知道，p53在癌症控制中发挥着核心作用，它通过调节一个过程，迫使异常细胞自我修复，如果修复失败，就会自杀。

威尔士和同事们发现p53还会阻止一种叫做PDL1的蛋白质，肿瘤细胞可以利用这种蛋白质来停止免疫攻击。就像一把钥匙，PDL1连接并激活了T细胞表面的一种叫做PD1的检查点分子，它可以关闭那些杀手白细胞。两种pd1抑制药物，pembrolizumab (Keytruda)和nivolumab (Opdivo)今年已获批用于转移性转移的治疗肺癌。两种药物都有助于大部分患者，但并非所有的患者。

P53推出miR-34a thwart pdl1

第一作者Maria Angelica Cortez博士，实验放射肿瘤学讲师，确定了p53阻断PDL1表达的机制。

“这种相互作用是特定的:p53激活微RNA miR-34a，而miR-34a反过来直接抑制PDL1的表达，”Cortez说。“如果你输了p53功能，则miR-34a缺失，PDL1过表达。”

与信使rna不同的是，信使rna是由导致特定蛋白质产生的基因产生的，微rna不为蛋白质编码，而是调节其他基因。

虽然p53与免疫反应的其他方面有关，但JNCI的论文是第一次将其与肿瘤的免疫逃避和PDL1的调节联系起来。

该团队对细胞系、miRNA靶标预测数据库和非小细胞肺癌患者的肿瘤样本进行了一系列实验。然后在非小细胞肺癌小鼠模型中，他们发现MRX34单独或与放疗一起，可以降低PDL1的表达，防止T细胞衰竭。

MRX34是由德克萨斯州奥斯汀的Mirna Therapeutics公司开发的一种基于mir -34的第一类癌症治疗药物，它将天然miR-34a的合成版本包裹在一种被称为脂质体的脂肪纳米颗粒中。该药物目前正在MD Anderson和其他癌症诊所进行I期临床试验，用于治疗晚期实体肿瘤、肝癌和恶性血液系统肿瘤。

研究人员分析了181名非小细胞肺癌患者的肿瘤样本。p53和PDL1的表达呈负相关，一个高，另一个低，反之亦然。p53突变的肿瘤中，PDL1水平更高，miR-34a水平更低。

p53的高水平，miR-34a增加生存

低PDL1和高p53表达或高p53和miR-34a水平的患者中位生存期比p53和miR-34a低表达和高PDL1水平的患者更长。

非小细胞肺癌细胞系中强迫表达miR-34a可抑制PDL1。在小鼠肺癌肿瘤中注射MRX34可以增加miR-34a水平，降低PDL1水平。该团队还表明，miR-34a与PDL1基因上的特定位点结合，以阻止其表达。

研究人员将小鼠随机分为对照组、MRX34、放射治疗或MRX34和放射治疗的组合。两种治疗手段均导致浸润肿瘤的T细胞数量增加，PD1检查点阳性T细胞数量减少，并减缓肿瘤生长，其中联合治疗效果最强。

下一步

正在进行的研究包括回顾性分析使用PD1抑制剂治疗的患者的临床结果，以确定初始活检时p53或miR-34a状态是否预测应答。

虽然肿瘤中患有PDL1的患者对PD1检查点抑制剂有更高的应答率，但一小部分没有这种生物标志物的患者也对这些药物有应答。因此，我们正在寻找更多的生物标志物来进一步指导治疗，Cortez说。

Welsh说，在实验室中，该团队正在将MRX34与一种PD1抑制剂结合，看看这种结合是否能改善肿瘤反应。

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