新发现的机制解决了蜂窝织组织关键要素的历代奥秘

圣裘德儿童研究医院科学家已经发现了肌营养的侧面硬化（ALS）心脏和相关退行性疾病的核心机制的证据。该研究显示在今天的期刊版本中细胞并突出了毁灭性障碍可能的新治疗策略。

该研究专注于通常在压力下在细胞中形成应激颗粒的短寿命隔室。应激颗粒只是一种类型的膜结构或细胞器，其根据需要组装以处理各种细胞功能，然后迅速分散。然而，到目前为止，应激颗粒形成的机制很差。

胁迫颗粒也与退行性疾病相提并论，例如ALS，也称为Lou Gehrig的疾病。编码应激颗粒的蛋白质成分的基因通常在ALS和其他疾病的患者中突变。这些相同的蛋白质在螺纹状沉积物中积聚在患有ALS，终颞痴呆症（FTD）和夹杂物体肌病（IBM）的神经和肌肉细胞中称为淀粉样蛋白纤维。但统一机制是一个谜。

"This study provides the mechanism that links stress granules, toxic fibrils and disease," said co-corresponding author J. Paul Taylor, M.D., Ph.D., a Howard Hughes Medical Institute (HHMI) investigator and chair of the St. Jude Department of Cell and Molecular Biology. "In addition to advancing our understanding of fundamental cell biology, the results have spurred interest in developing drugs that target the stress granule assembly process."

hnRNPA1蛋白的紊乱片段或“尾巴”，有时会在肌萎缩侧索硬化和相关疾病中发生突变，是解开压力颗粒、原纤维和疾病之间联系的关键，共同通讯作者Tanja Mittag博士说，他是圣裘德结构生物学系的助理成员。hnRNPA1是一种参与应激颗粒形成的rna结合蛋白。

蛋白质是长串的氨基酸，其通常折叠成特定的3-D结构。HNRNPA1属于具有氨基酸布置的蛋白质的子集，其防止蛋白质的一端折叠，这使得HNRNPA1采用各种构象。

在这项研究中，研究人员表明，在与温度，盐和蛋白质浓度有关的某些条件下，HNRNPA1的无序尾部促使蛋白质通过称为液体的过程凝结成液滴相分离。液滴具有类似于应力颗粒的性质，包括保险丝和生长的能力。

液相分离在各种环境中工作，包括当油和醋分离在沙拉酱时。然而，直到最近，该过程尚未被认为在正常细胞功能中发挥作用。本研究是第一个将液相分离链接到应激颗粒组件。

“令人惊讶的是发现HNRNPA1等蛋白质在自然中出现，以在正常生理条件下介导液相分离，”Mittag表示。“这些蛋白质中的长无序尾部能够在细胞中能够延长膜间隔化。此外，液相分离可能对于整个基本生物过程来说可能是重要的。”

在实验室工作，研究人员还表明了突变是如何促进疾病的造成贡献。当HNRNPA1与无序尾部的突变接受液相分离并浓缩成液滴，蛋白质几乎立即形成淀粉样蛋白样原纤维。然而，如果突变蛋白没有集中成液滴，则无毒的原纤维没有形成。

该发现还表明VCP等基因中的突变如何促进疾病。以前从泰勒和他的同事的研究在基因中对ALS和相关疾病有联系。当不再需要它们时，VCP在拆除应力颗粒中发挥作用。通过允许压力颗粒为了持续，本研究表明，VCP突变增加了淀粉样蛋白样原纤维将形成和扩散的可能性。

“而不是试图靶向每种疾病的突变，这些发现产生了对靶向应激颗粒组装过程的制育的吸毒感兴趣，”泰勒说。

目前，ALS，FTD或IBM没有有效的疗法，其与各种神经变化以及影响行走，吞咽和呼吸的肌肉弱点和瘫痪相关。政府机构和宣传群体估计，30,000名美国居民有ALS，而FTD占痴呆症530万美国人的约10％。IBM是几种相关障碍之一，合并，影响大约50,000个居民。

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