“朊病毒”段中突变的蛋白质被认为是用于遗传形式的ALS的候选者

一个多机构的研究小组发现了用于神经退行性疾病的新的候选疾病蛋白。James short博士，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院生物化学和生物物理学助理教授，Paul Taylor，医学博士，博士，圣犹大儿童研究医院，及其同事在一篇高级在线出版物中描述自然两种rna结合蛋白的朊病毒样片段的突变与一种罕见的遗传性退行性疾病有关，这种疾病会影响肌肉、大脑、运动神经元和骨骼(称为多系统蛋白质病)，还有一例家族性肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。

美国国家神经疾病和中风研究所(NINDS)的项目主任Amelie Gubitz博士说:“这项研究使用了多种科学方法来提供强有力的证据，证明参与RNA代谢的蛋白质的不受控制的聚合可能导致肌萎缩性侧索硬化症和相关疾病。”

肌萎缩性脊髓侧索硬化症，又称葛雷克氏症，是一种普遍的疾病致命的神经退行性疾病。之前的研究发现，两种相关rna结合蛋白TDP-43和FUS的突变会导致某些类型的ALS，但更多的蛋白质被怀疑会导致其他类型的ALS。TDP-43和FUS调控基因密码在蛋白质组装中的翻译。

有200多种人RNA结合蛋白质，包括FUS和TDP-43，提高了额外的RNA结合蛋白可能导致ALS病理学的可能性。基于的计算机算法蛋白质序列设计用于鉴定酵母朊病毒术预测，大约250例人类蛋白质，包括与神经变性疾病相关的几种RNA结合蛋白质，含有独特的朊病毒——段。这些片段对于某些蛋白质复合物的组装是必不可少的。但是，人类朊病毒样片段和疾病之间的相互作用还没有很好地了解。

使用酵母作为一个模型生物他调查了200多个候选人类rna结合蛋白中的133个，以预测新的ALS疾病基因(不包括TDP-43和FUS)。他们进一步筛选出约10种具有朊病毒样片段的候选蛋白，并选择TAF15和EWSR1两种候选蛋白进行进一步研究。TAF15和EWSR1均在试管中聚集，对酵母具有毒性。

值得注意的是，它们在健康个体中未发现的ALS患者中也发现TAF15和EWSR1突变。基于这些发现，他们提出具有朊病毒段的RNA结合蛋白可能与ALS和相关脑病的病理非常广泛贡献。

表征前十名

Taylor，Gitler，更短，其他人继续表征十大人类RNA结合蛋白与朊病毒等段。这自然研究表明，排名前十的候选者中还有两种，分别是hnRNPA1和hnRNPA2B1，它们会发生突变并导致家族性脑疾病。hnRNPA1和hnRNPA2B1的突变存在于两个极其罕见的影响肌肉、大脑、运动神经元和骨骼的遗传变性家族中，另一个家族来自于家族性肌萎缩侧索硬化(ALS)患者。

这两种蛋白质的突变落在类似朊病毒的片段上，并与蛋白质的“粘性”区域相吻合，使这些区域更容易组装成自组织原纤维。正常形态的蛋白质显示出一种自然的聚集成原纤维的倾向，这种倾向会因疾病突变而加剧。

宾夕法尼亚大学的共同第一作者艾米丽·斯卡伯勒(Emily Scarborough)指出:“突变加速了原纤维的形成，使正常蛋白质形成更多的原纤维。”这种异常的装配可能是导致疾病的原因之一。事实上，疾病突变也促进了细胞内蛋白质过量掺入应激颗粒，并在人类神经退行性疾病动物模型的细胞中形成结块。

斯卡伯勒说:“神经退行性疾病可能是由环境压力或其他调节蛋白质组装的因素自发引发的不受调节的原纤维形成引起的。”

“本文反映了一种惊人的协作努力，并提供了理解潜在的纯蛋白生物化学如何有助于解释遗传突变可能引起病理和疾病的一个很好的例子，”较短。

同样来自宾夕法尼亚的共同第一作者Zamia Diaz补充说:“研究结果证实了一个强有力的预测，即致病突变使朊病毒样片段‘更有粘性’，更容易结块。”

与蛋白质中的朊病毒域的朊病毒域的母纤维相关的疾病经常显示“扩散”病理学，其中通过夹杂物的细胞变性在大脑的一个中心开始，并将“扩散”到相邻组织。虽然没有直接解决自然研究，研究结果表明，细胞到细胞传输自动模板蛋白质可能会导致这些疾病特有的传播病理学。

“与朊病毒样结构域相关的蛋白质必须被认为是在肌肉、大脑、运动神经元和骨头，“较短。

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