朊病毒考验和磨难:找到合适的工具和实验模型

朊病毒是迷人的,神秘的,可能教我们不仅是罕见的朊病毒疾病如克雅氏病的疾病,疯牛病,或痒病,但也对其他neurodgenerative疾病更为常见。两项研究发表在7月2日PLOS病原体报告进展的新工具和范例研究朊病毒疾病。

几个研究小组最近成功地生成感染朊病毒与朊蛋白由细菌产生的一致和控制条件下在试管中。这种合成朊病毒研究朊病毒引起疾病的一个关键工具,测试“protein-only”假说,即突变朊病毒蛋白质本身会引发疾病通过拉拢其他朊病毒蛋白质形成聚集,是神经细胞毒性。Van Andel研究所Jiyan马,从在大急流城,美国和他的同事们检测综合生成的朊病毒的性质是否相同的自然致病朊病毒,和合成朊病毒引起的疾病是否相同的自然发生的朊病毒疾病。

他们证明,类似于古典致病朊病毒,合成朊病毒感染浓度,并能导致朊病毒疾病在正常小鼠不仅通过直接注入大脑(这是最简单但不是天然的朊病毒传播方式)也被其他路线。研究人员还表明,合成朊病毒诱导病变典型的经典的朊病毒疾病,包括疾病的传播研究朊蛋白积累和入侵的途径和机制在大脑中神经细胞。他们得出结论,结果证明综合生成的相似性朊病毒的传染病的传染性海绵状脑病(传染性海绵状脑病,朊病毒疾病的另一个术语)并为朊病毒假说提供强有力的证据。”

大约15%的人类朊病毒引起的疾病是遗传和主导人类PRP基因的突变。突变被认为使蛋白质产生的PRP适应疾病蛋白质构象和触发级联神经细胞死亡。大部分在老鼠身上继承了人类朊病毒疾病的研究都集中在混合变异人类prions-isolated从人类患者或由转基因老鼠携带突变的人类基因与正常老鼠朊病毒为了确定变异人类朊病毒感染,即他们是否可以改变正常的蛋白质变异构象(或形状)。

来自英国伦敦大学学院的约翰•Collinge,和他的同事们关于此类研究回答了一个至关重要的问题,即是否叠加人类PrP致病突变的老鼠PrP(相似但不相同的)都有相同的结构影响发生在人类的大脑。他们专注于一个特定的潜在的一种遗传突变形式的人类朊病毒疾病称为Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS)疾病。这种突变导致氨基酸替换(proline-to-leucine)朊病毒蛋白质,人类PrP 102 l。在GSS疾病患者的大脑,这变异朊病毒(GSS - 102 l)与正常PrP的异构混合物和其他共存PrP衍生品,它在某种程度上能够拉拢到形成聚合对神经细胞的毒性。

描述GSS-associated朊病毒的传播功能,研究人员测试了GSS P102L导致老鼠朊病毒疾病的能力依赖于其他类型的朊病毒蛋白和衍生品是什么礼物。他们检查是否GSS P102L朊病毒可以感染转基因小鼠表达人类突变体102 l PrP, PrP人类正常的PrP,或正常的老鼠。注入纯GSS P102L朊病毒的制备三种不同类型的老鼠的大脑,他们发现GSS P102L朊病毒只感染人类102 l PrP转基因小鼠表达,即那些携带相同的人类基因突变。老鼠表达正常人类PrP或正常老鼠PrP完全抵抗感染gss - 102 l朊病毒。

“集体”,研究人员说,他们的数据“建立gss - 102 l朊病毒复制主机与高效表达人类PrP 102 l无法传播使用野生型(正常)人类PrP或野生型老鼠PrP衬底。”These results differ from the reported transmission properties of prions generated in GSS-P102L challenged mice expressing mouse PrP 101L (the equivalent mutation in the closely related but not identical mouse PrP): such prions readily infect animals expressing normal human or normal mouse PrP. Commenting on the discrepancy, the researchers suggest that the superimposition of the human on the mouse mutation might have generated experimental prion strains with different transmission characteristics from those of authentic human prion strains. Overall, they conclude that "future transgenic modeling of infectious prion diseases should focus exclusively on expression of mutant human PrP, as other approaches may generate novel experimental prion strains that are unrelated to human disease."

更好的工具和更好的范例研究朊病毒疾病应该有助于了解这些疾病的传播和破坏哺乳动物的大脑,并最终导致有效的治疗和预防策略。