线粒体DNA突变:好的、坏的和丑陋的

(欧宝娱乐地址Medical Xpress)——程序员通常通过复制和修改现有代码来满足新需求来发展新代码。在更高级的编程语言中，它们还利用了业务中称为多态的东西——根据对象的数据类型或类来不同地处理对象的能力。类似地，生命进化的一种方式是复制和修改基因。然而，生物学家经常使用多态性这个术语来表示不同的东西。有时它仅仅意味着一个碱基对的非致病变化，有时它更具体地意味着在人群中发现的频率为1%或更高的变化。

“突变”这个词通常与消极的东西联系在一起，即导致疾病变异或致病性替代。这些术语的问题在于，尽管它们的含义不同，但它们可以也将被用来描述任意数量特定碱基对变化中完全相同的变化。这不是运行科学对话的方式，更不用说研究了。冒着陷入这种含糊不清的风险，我们可以提出一个中心问题，什么是意义改变在碱基对中仍然可以找到答案，只是对我们的核DNA还没有。另一方面，我们快速突变的线粒体DNA (mtDNA)只有37个基因，因此提供了一个更简单、更紧凑的微观世界供我们探索。在这些基因中，22个编码已知的tRNAs，两个编码rnas，剩下的13个位点只编码4种蛋白质的亚基——atp合成酶、NADH脱氢酶、细胞色素氧化酶和细胞色素b。

最近的评论神经元在中央和外周神经系统线粒体突变的当前状态提供了一个很好的总结。你可能会问，为什么是神经系统?简单的答案是，由于大脑对氧气的需求很高，因此对线粒体的需求也很高，这就是变化的影响往往表现出来的地方。为什么线粒体突变会对大脑产生不成比例的影响?这个更复杂的答案可以解释神经元本身的起源:它们的空间扩展结构，很大程度上是由它们的线粒体进化而来的，为它们提供了躲避潜在的有害核环境的避难所，在核环境中它们不断受到溶酶体降解的威胁，同时也提供了一种选择和选择的方式提供线粒体衍生品和mtDNA类核未知的部分。

在对mtDNA更具体的攻击中，利伯氏遗传性视神经病变(LHON)中发现了一种狙击器般的能力，以视网膜神经节细胞为唯一目标。这种类型最常见的突变看起来是这样的:LHON ND4 m.11778G>A。与官方的人类基因组变异协会这一命名方法表明，这种特殊缺陷是由于线粒体NADH脱氢酶第4亚基11778位鸟嘌呤被腺嘌呤取代引起的。更有趣的是，我们知道这些神经节细胞会做一些直到现在还被称为不寻常的事情。在视神经头的层内，神经节细胞的轴突在获得一层厚厚的髓磷脂之前，根据它们的特定标记物和膜电位选择特定的线粒体，并将它们转移到周围环境中。

这两拳，然后是变性术transmitophagy，将线粒体输送到周围的正交定向星形细胞突起网，星形细胞突起急切地消耗线粒体。我问发现这一现象的研究者Mark Ellisman和Nicholas Marsh-Armstrong，这些事件是否会在LHONs或其他线粒体dna紊乱中受到影响。虽然他们还没有特别深入研究这个问题，但他们指出，新的研究表明，这些事件在大脑中比我们最初想象的要广泛得多，而且似乎存在周期性或昼夜节律变化。

大脑并不是线粒体dna在细胞之间或器官之间传递的唯一地方。麦克·贝里奇刚刚在杂志上发表了研究成果细胞代谢这表明，当呼吸蛋白的DNA从线粒体(产生所谓的rho0线粒体)中删除时，来自乳房和皮肤的肿瘤细胞就无法茁壮成长。当移植到小鼠体内后，这些细胞以某种方式获得了mtDNA，可能是通过从宿主水平转移而获得的。在缺乏摄取必需DNA的明确机制的情况下，最好的解释似乎是线粒体被转移到新细胞中。

贝里奇通过比较不同小鼠品系和细胞系之间的mtDNA多态性，证明了这一点。我还问他，他是否认为他的研究结果可能反映了视神经传输吞噬的类似过程。他指出，星形胶质细胞再循环的可疑线粒体的包装与他的研究是互补的，并提出了星形胶质细胞是否会反过来成为突触的年轻线粒体的来源，特别是那些距离细胞体相当远的突触。

上述关于神经元线粒体和肿瘤细胞线粒体的观察结果，可能与它们在卵母细胞的生成及其在早期胚胎发育过程中分化为独特细胞的作用有关。癌细胞总是表现出葡萄糖利用率的增加和线粒体呼吸的减少。这种所谓的“瓦伯格效应”使它们在PET扫描中脱颖而出，它们快速摄取的葡萄糖为诊断和跟踪治疗反应提供了方便的方法。对这种效应的一种解释是，与癌症相关的基因关闭了通常会参与杀死肿瘤细胞的凋亡程序的线粒体。线粒体dna拷贝减少或减少也可能是肿瘤细胞对低氧环境的一种适应。

更令人信服的可能是，尽管有氧气存在，癌细胞还是会转向糖酵解，因为糖酵解直接提供了细胞增殖所需的基本成分，在正确的位置和比例。在胚胎发育的最初阶段的细胞增殖过程中也可以看到类似的情况，在一些细胞分裂周期中，线粒体dna复制暂时停止，这取决于特定的物种。这发生在成熟的卵母细胞线粒体增殖阶段之后，在此之前出现了一个更显著的线粒体遗传瓶颈，即每个线粒体和每个细胞的mtDNA拷贝数被大量破坏。这种限制-扩增-限制过程是卵母细胞和生物体从原始的线粒体模板种群中选择正确的混合或异质，并将其贡献给后代的一种方式。这种胚胎学上的“圣诞老人”，根据一种尚未完全看到的机制分配线粒体，可能反映了我们在上述神经元中注意到的同样的净化和质量控制过程。

在这种观点中，线粒体实际上穿着一种给定的mtDNA变体，它代表了整个细胞器，以一种单一的核或种系突变，在每一代的核DNA变异的巨大背景中，很少能以这种方式提供自己的选择。但这里还有一个更强大的攻角需要考虑。生命中的许多想法都是由它们的特例来理解的，线粒体的父系遗传确实是特例。特别是某些贻贝，它们的线粒体遗传方式与我们其他物种有些不同，这就是神奇之处。乍一看，它们似乎违反了单亲代遗传规则，因为(至少在雄性中)它们没有阻止或靶向由精子捐献的线粒体降解。在大多数其他物种中，问题不在于是否，而在于精子线粒体最终将在何时何地被清除。

然而,这明显违反单父母遗传的行为消失了当我们观察到独立隔离仍然保持;也就是说，女性类型的线粒体在两性中都是由母亲传递的，而男性类型的线粒体只由父亲传递给儿子。对我们来说重要的是精子线粒体均匀地分散在随后发育的卵裂球中来产生雌性，产生雄性，精子线粒体专门集中在一个叫做4d的卵裂球中。这意味着发育中的胚胎不仅有分辨线粒体的能力，而且还能准确定位它们。例如，受精后，一些精子线粒体在随后发生分裂的区域被释放，在其他情况下，它们被观察到在2-4细胞阶段集中在卵裂沟。

由于早期胚胎一次只能异步分裂一个细胞，因此通过控制mtDNA的复制设定一个普遍的速度限制，从而使胚胎获得的能量能够使单个细胞获得身份。正如我们提到的，每个物种都有自己的分化程序，严格控制每个细胞和每个胚胎的mtDNA拷贝总数，直到某个特定的水平。对小鼠来说，这一水平是2细胞阶段，对猪和牛来说是8细胞阶段，而其他的可能是不同的囊胚，桑葚胚或原肠胚形成阶段。

在综述中提到的许多其他特定的致病突变都在tRNA基因中发现，这并不奇怪。一个突出的问题是，考虑到一些核编码trna(如met-tRNA)与mito- trna的相似性，线粒体利用核trna需要什么，反之亦然?换句话说，我们知道这不会发生吗?许多与mtDNA类核相关的蛋白质被证明具有惊人的多用途。例如，在酵母中，aconitase和Ilv5都具有双功能，既作为代谢蛋白，又在维持线粒体类核中具有不同的活性。值得注意的是，他们已经做到了与mtDNA定位相连还有分离和线粒体易位，特别是那些与细胞分裂有关的。

研究人员目前还不能用操纵核序列那样的设备来操纵线粒体基因组。然而，随着他们在线粒体基因组中插入突变报告者或可选择标记物的能力的增加，通过研究早期发育过程来寻找灵感而提出的一些问题可能会得到更好的答案。

许多关于单线粒体突变及其对神经系统的宏观放大效应的有趣的新结果被遗漏了。它们的名字有亮晶晶，波格，梅拉斯和梅尔夫。如果运气好的话，我们可以再做一次评估，你想知道但又不敢问的线粒体突变。

---

---

©2015医学欧宝娱乐地址快讯