对结核病抗多药耐药的新武器

使用高通量筛选测定，EPFL科学家们发现了两种可以克服导致结核病的细菌的多药抗性的小分子。

结核病是由被称为结核分枝杆菌（MTB）的细菌引起的传染病，其通常感染肺部。2012年，世界卫生组织估计，结核病影响全世界860万人，造成140万人死亡。然而，对这种疾病的斗争受到治疗需要很长时间并且MTB经常发展的事实受到阻碍抗生素耐药性。因此，对替代药物和药物筛选方法的需求越来越大，这就要求对结核分枝杆菌用于感染人体的分子机制有更深入和更好的了解肺细胞。EPFL的科学家使用敏感的筛查检测来测试可针对MTB使用的新化合物，并发现了两个小分子这表现出显着的承诺。他们的调查结果发表在细胞主机和微生物。

在结核病中，分枝杆菌进入并感染肺部的免疫细胞，巨噬细胞，使它们无法消化和根除细菌。尽管肺结核是一种“老”病，但它并不容易治疗，因为目前的抗生素治疗疗程超过6个月。但最令人担忧的是，结核分枝杆菌对药物的耐药性不断增加。这种可怕的情况产生了对替代治疗方法的迫切需要。

一个有希望的策略是针对结核分枝杆菌感染肺细胞的分子机制。结核分枝杆菌使用一种特殊的分泌系统在感染时释放“毒性蛋白”。一旦被分泌出来，这些蛋白质就会帮助细菌侵入人体肺部细胞并进行自我复制，甚至破坏受感染的细胞，破坏肺部组织，从而使结核杆菌逃逸并扩散。

EPFL全球健康研究所的Stewart Cole团队开发了一种能够同时探测数千种化合物的药物筛选分析方法。

科学家们使用了人类肺细胞，他们在专门的培养板孔中培养这些细胞。这些细胞被结核分枝杆菌感染，然后与不同的化合物孵育。被选中的化合物是那些能够消除由一种名为“EsxA”的强毒性蛋白质引起的细胞裂解的化合物。然后用荧光染色法定量细胞的存活率。这种可靠的检测方法使研究人员从一家从事结核病研究的制药公司的文库中总共筛选了10,880种不同的化合物。

通过这种筛选方法，Cole的团队能够将化合物的范围缩小到两种，缩写为BBH7和BTP15，这两种化合物对结核分枝杆菌有很大的活性。即使给药剂量很低，它们也能抑制毒性蛋白EsxA的分泌，并对分泌EsxA的Mtb分子装置产生多重作用，本质上降低了其不同组分的功能。此外，这两种化合物可以逆转Mtb对感染巨噬细胞固有免疫功能的抑制作用，从而有效杀死细胞内细菌。

“这项工作的新颖之处在于，我们不是试图杀死结核分枝杆菌，而是试图解除它的武装，以防止组织损伤，”斯图尔特·科尔说。“这种方法将作为更大规模治疗的一部分，可能与传统药物联合使用。”这意味着任何基于BBH7和BTP15的药物都可以间接对抗结核分枝杆菌，帮助患者免疫细胞-巨噬细胞-杀死细菌这与抗生素不同，抗生素直接作用于细菌通常会迫使多药抵抗力这个特征肺结核。

COLE的团队现在计划测试化合物的不同组合，以了解它们是否可以提高BBH7和BTP15对MTB的效率。此外，他们想在其他细菌上施加筛选方法。“我们建立的整个筛选过程都是相当简单和基本的，但相当强劲，”指导分析的领先作者Jan Rybniker说。“我相信我们可以使用类似的筛选技术来靶向许多其他多毒性细菌的毒力蛋白质体系。”

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