对导致肺癌耐药性的突变的识别导致了新的治疗策略

根据发表在《科学》杂志上的一项研究，两种导致肺癌对ALK抑制剂alectinib耐药的突变被确定，这一信息可能有助于为ALK阳性肺癌患者设计新的治疗方案临床癌症研究这是美国癌症研究协会的杂志。

2014年，预计美国将有超过15.9万名男性和女性死于肺癌。大约84%的肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)， 3%到5%的非小细胞肺癌有ALK基因突变。

“我们研究的目的是确定为什么alk阳性的肺癌对alectinib产生耐药性，我们从两种不同的方式来看待这个问题，”马萨诸塞州总医院癌症中心的胸部肿瘤学家Alice T. Shaw医学博士说。“我们研究了我们在实验室中生成的耐药细胞系模型，我们还研究了一名NSCLC患者的肿瘤样本，该患者接受了艾乐替尼治疗后出现了耐药。

“我们发现了两个新的突变，以前没有在NSCLC患者中描述过，这些突变赋予了高水平电阻肖补充说。“这项研究的另一个同样重要的发现是，我们能够找到一种方法来克服这种类型的耐药性，在我们的实验室实验和患者中，使用另一种下一代ALK抑制剂ceritinib，以前被称为LDK378。”

一种针对ALK的药物，crizotinib，在2011年被美国食品和药物管理局(FDA)批准，但患者在一年内就产生了对该药物的耐药性。因此，下一代ALK抑制剂，如艾乐替尼，正在开发中。Alectinib最近在日本获得了批准，并获得了FDA的“突破性治疗”称号。

Shaw说:“我们的研究表明，ceritinib可能对alk阳性肺癌有效，这些癌症由于我们已经确定的突变而对alectinib产生耐药性。”“有八种下一代ALK抑制剂已经进入临床，我们的结果显示ALK呈阳性肺癌患者可能受益于多种顺序alk抑制剂治疗，这取决于潜在的耐药机制。”

通过一个计算模型，Shaw和他的同事发现了这两种新发现突变降低阿乐替尼与肿瘤中靶点的结合亲和力，从而使肿瘤对药物产生耐药性。他们进行了更多的实验室实验，并确定了两种更有效的下一代ALK抑制剂，ceritinib和AP26113，以有效治疗对alectinib产生耐药性的肿瘤。

肖和同事治疗了一名肺癌赛瑞替尼对艾乐替尼产生耐药性的患者，该患者对赛瑞替尼有明显反应，持续7个月。

马萨诸塞总医院癌症中心胸科癌症中心主任Jeffrey A. Engelman医学博士说:“这些研究在了解ALK阳性癌症如何对不同的ALK抑制剂产生耐药性以及确定恢复缓解的最佳治疗策略方面是非常宝贵的。”也是这项研究的共同研究者。