研究人员发现潜在的早期发病青光眼的药物目标

使用新型的高通量筛选过程，科学家们对第一次鉴定了具有阻止可导致青光眼早期发作的有毒眼蛋白的积累的分子。

青光眼是一群疾病，可以损害眼睛的视神经并引起视力丧失和失明。眼压升高是主要的风险因素视神经损伤。

研究人员将突变形式的蛋白质的蛋白质形式称为肌菌素，作为这种增加的眼压的可能根本原因。突变体肌菌素对调节压力的眼睛的细胞有毒。这些遗传继承的肌菌素突变在眼睛的前面一起聚集在一起，防止流体流出眼睛，然后升高眼压。这种级联的事件可以导致早期发作 - 青光眼，这会影响来自童年的数百万人到35岁。

为了找到与突变体肌菌素结合并阻止其聚集的分子，研究人员设计了一种简单的高通量测定，然后筛选了化合物文库。它们确定了两个具有未来药物开发的潜力的分子，以治疗早期发病青光眼。

“这些都是青光眼的第一个潜在的药物目标，”亚特兰大佐治亚理工学院化学和生物化学学院的副教授Raquel Lieberman表示，其实验室领导了研究。

利伯曼于1月20日在加利福尼亚州圣地亚哥的实验室自动化和筛选会议上介绍了她的调查结果。

该研究于2013年11月26日发表于2013年期刊ACS化学生物学。国家卫生研究院和PEW学者在生物医学科学方案方案提供了对该研究的支持。这项工作是涉及乔治亚科技，埃默里大学和南佛罗里达大学的合作。

在研究中，该研究的核心是一个试验，即利伯曼的实验室创造了利用配体结合的基本原则。在它们的测定中，突变体肌菌素与荧光化合物混合，当蛋白质展开时发出更多光。当来自文库筛网的分子与肌菌素结合时，该对变得高度稳定 - 紧密缠绕 - 并且发光的荧光降低。通过测量荧光，研究人员能够识别紧密粘连到突变体肌菌素的分子。

然后研究人员将这些分子添加到培养的人细胞中，该细胞正在制备毒性聚集肌菌素。用新鉴定的分子治疗细胞阻断聚集并导致从细胞中释放肌菌素的突变形态，从而减少毒性。

“我们发现两种分子来自那些与我们的蛋白质结合并抑制聚集的初始筛查，”利伯曼说。“当我们看到这些化合物抑制聚集的时候，我们知道我们是好的东西，因为聚集在这种形式的青光眼的发病机制下来。”

在一个单独的研究中，Lieberman的实验室表征了有毒的肌菌素聚集体。该研究发表于2013年12月分子生物学杂志。研究发现，肌菌素聚集体类似于称为淀粉样蛋白的蛋白质沉积物，其负责阿尔茨海默病和其他神经变性疾病。

“在阿尔茨海默病的疾病中，沉积物是细胞外和杀死神经元。在青光眼聚集体不直接在视网膜中杀死神经元以引起视力损失，但它们是眼睛的压力调节区域中的细胞毒性，“利伯曼说。”它与在神经变性疾病中的所有这些其他淀粉样蛋白相似。“

研究人员现在集中在映射肌菌素的结构，以了解更多关于肌菌素的内容以及为什么它首先在眼中。

“肌菌素的潜在问题是，已经过14年了，已经研究过，仍然没有人真正知道其生物学作用在内部眼睛莱伯曼说。

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