系统，基因组研究宫颈癌指向潜在的治疗方法，揭示了HPV的作用
来自波士顿地区，墨西哥和挪威的研究人员已经完成了两种患者宫颈癌的综合基因组分析。该研究确定了在宫颈癌中未发现的复发性遗传突变，包括至少一个针对其他形式的癌症批准的目标治疗。调查结果还阐明了人类乳头瘤病毒（HPV）在宫颈癌发展中发挥的作用。
这项研究，它出现在线自然，解决了一个具有全球意义的公共卫生问题:宫颈癌是妇女中第二大常见癌症，约10%的妇女癌症死亡是由宫颈癌造成的——特别是在筛查方法不容易获得的发展中国家。几乎所有这种疾病的病例都是由暴露于人乳头瘤病毒引起的，预计针对人乳头瘤病毒的疫苗接种工作将随着时间的推移减少子宫颈癌病例。然而，与此同时，这种疾病仍然对妇女的健康构成重大威胁。
“癌症是一种影响全世界的疾病，一个始终出现的问题是：是给出的癌症类型跨越人口的类似或不同？“本文的共同高级作者之一Matthew Meyerson解释道。Meyerson是Dana-Farber癌症研究所和广泛研究所的高级助理成员的病理学和医学肿瘤教授。”我们不'在这种情况下，我们所看到的完整答案是，在两种不同的人群中，宫颈癌的原因是相似的，并且在这两种情况下，它归结为HPV-基因组相互作用。“
为了调查该疾病的基因组底划，该团队进行了全外壳测序，该exome测序，该序列检查了来自挪威和墨西哥115名宫颈癌患者的基因组的蛋白质编码区中的遗传密码。在某些情况下，研究人员还进行了全基因组测序（分析整个基因组的遗传密码）或转录组测序（聚焦基因表达）。在每种情况下，研究人员将源自宫颈癌肿瘤的基因组数据与来自同一个人的健康组织的基因组数据进行比较，以确定可能出现的 - 或突变 - 在基因组中，以便允许癌症发展。在肿瘤中鉴定但不在来自同一个体的健康组织中的突变被称为细胞突变。
这项研究得益于全球各研究机构科学家的国际合作，并由美洲基因组医学Slim Initiative使之成为可能基因组医学为全球卫生服务。
“低收入和中等收入国家遭受了世界上癌症的最大负担，”墨西哥城国家基因组研究所共同作家豪尔赫·梅伦德斯表示，““然而，只有5％的全球资源中的所有致力于这组疾病。促进与发展中国家共同努力的倡议将有助于促进癌症疾病的共同和截然不同的生物方面的知识，但是还突出显示本地行动项目以影响公共卫生。“
来自美国、墨西哥和挪威的团队的合作对于测序来自不同宫颈癌患者的样本至关重要。
“没有这种国际合作，关于疾病的基因组观点可能会受到限制。通过分析基因组数据从不同的人群中，我们可以发现疾病发展的模式在整个人类基因变异的背景下，”共同高级作者Helga Salvesen说。Salvesen是挪威卑尔根大学(University of Bergen)的临床医学教授，在进行这项研究时，他是布罗德研究所(Broad Institute)的访问科学家。
该研究确定了在宫颈癌中经常出现的13个突变，其在宫颈癌中被认为是显着的。这些突变中的八个未以前与疾病联系起来，并以前没有在任何癌症类型中看到过两种。
其中最值得注意的发现是ERBB2基因的体细胞点突变，这在肿瘤的一个小但重要的子集中被发现。该基因也被称为Her-2，之前没有人发现它与子宫颈癌有关，但它是乳腺癌中常见的致癌基因。针对这种基因的治疗方法已经存在。
Broad研究所和Dana-Farber的Matthew Meyerson实验室博士后Akinyemi Ojesina解释说:“这表明子宫颈癌患者的一个子集可能是ERBB2抑制剂的临床试验的候选者，ERBB2抑制剂已经获得了fda的批准。”Ojesina和Broad癌症基因组分析小组的Lee Lichtenstein是这篇论文的共同第一作者。“这是一个令人兴奋的发现，可以应用于临床。”
该团队还鉴定了基因MAPK1中的新突变。MAPK1是地图激酶信号通路中的最终步骤之一 - 一种在细胞生长调节中发挥作用的相互连接基因的网络。已知途径中其他基因中其他基因的突变用于驱动癌症，但这是第一次发现MAPK1本身被发现突变。该发现开辟了MAPK1，如地图激酶信号传导途径中的其他基因的可能性，可以是可行的治疗目标。
另一个关键发现是影响免疫系统的基因中突变的患病率。基因HLA-A中的突变，这有助于身体将其自身侵略者区分开的蛋白质，以驱动鳞状细胞肺癌。在该研究中，发现相同复合物 - HLA-B中的另一个基因在宫颈鳞状细胞癌中常见。这表明对免疫系统的破坏可能比以前实现的癌症进展在癌症进展中发挥更大的作用。
最后，转录组测序允许团队分析基因表达 - 如何和当基因在全基因组中激活 - 使研究人员能够了解HPV如何驾驶宫颈癌的更多信息。
众所周知，暴露于HPV是宫颈癌的主要风险因素。一旦个体暴露，免疫系统通常会清除感染，但在病毒失血的情况下，它可以将自己整合到人类基因组中。这项研究看着在基因组中，HPV插入本身，发现HPV集成位点与更高水平的基因表达相关，并且通常被扩增，导致基因组的那些部分的许多拷贝。HPV集成和基因表达之间的这种联系表明病毒可以通过促进和升高突变基因的活性来驱动癌症。
Meyerson说:“我们的发现进一步阐明了HPV在宫颈癌发展过程中所起的关键作用，这反过来也强调了通过接种HPV疫苗来对抗这种疾病的重要性。”
除了支持疫苗作为一种预防手段的证据外，研究人员说，这项研究对靶向治疗具有重要的临床意义。
“在转移性宫颈癌中，迫切需要更有效的全身疗法，”Salvesen解释说。“到目前为止，我们对遗传改变的知识作为治疗剂的潜在目标受到限制，尚未在常规临床用途中进行靶向治疗方法。本研究 - 特别是与ERBB2相关的研究结果是一个独特而综合的新工具指导未来临床试验设计。“
“我们成功的合作国际研究的杰出结果在这里，在墨西哥，非常强大的论据，有利于加快采用用于筛选HPV的分子方法的益处，然后在其最早阶段检测癌症是可固化的;更不用说我们发现开放的新有针对性的疗法的可能性，“蒙特雷大学医学和大学医学院的生物化学和分子医学教授共同作者雨果巴雷拉说墨西哥，梅伦德斯的墨西哥协调了墨西哥队。
“希望，正如我们结合疫苗接种策略和新型疗法的那样，我们将更好地打击祸害宫颈癌,”Ojesina补充道。
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